皮肤微生物的商机

过去十年，人体微生物研究基本集中在肠道。去年10月，皮肤微生物初创公司Azitra宣布获得1400万美元的A轮融资，该公司的主要产品是基因工程表皮葡萄球菌，用于治疗癌症治疗过程产生的皮疹。此外，还有十几家公司在开发针对痤疮、湿疹、脚癣和其它皮肤病症的微生物药物。皮肤微生物药物的干预原理是将有益皮肤微生物重新播种到营养不良导致皮肤微生物失衡的皮肤上，而不是通过传统的药物消除皮肤微生物来纠正这种情况。皮肤微生物药物的兴起结束了肠道微生物作为人体微生物药物的研发和商业化垄断。这反映出人们对将皮肤作为控制炎症或防御病原体的微生物产品的信心日益增强。

 

 

1.化妆品领域的皮肤微生物产品不受监管

 

以化妆品，食品或保健品形式出售的非处方产品向消费者宣称其“微生物组”具有促进健康的作用，包括越来越多的益生菌，益生元（作为皮肤常用营养物质的化合物），甚至是被称为“益生元”实际上是益生菌产生的脂质和蛋白产物。一些化妆品还推出“裂解物”，一种死细菌制剂，并声称能诱导皮肤微生物组生长。不受监管的化妆品和保健品的公司，只要其“结构/功能”看上去具有促进健康的功能，就无需向监管机构提供证明其产品功效的证据。因此，此类公司也没有动力提供数据阐明它们的实际功效。根据加利福尼亚大学圣地亚哥分校皮肤病学主任理查德•加洛的说法，由于大多数此类产品不必进行严格的功效试验，因此“很难知道它们中的任何一种的效果如何。”而在化妆品公司主导的市场中，药物公司如何能够蓬勃发展并掌握足够的资源来开发安全有效的产品成为挑战。

 

2.皮肤微生物研发和商业化落后的历史原因和面临的机遇

 

总部设在巴黎的生命科学风险投资公司SeventurePartners的合伙人埃里克•德拉福泰勒认为皮肤与肠道不同，它缺乏微生物活动的“整合者”。肠道研究人员认为粪便样本在整个肠道中整合了微生物活性，而皮肤微生物组随皮肤部位，卫生水平和环境条件的不同而变化，这使得“更难得出关于疾病以及与疾病的联系的一般规则”。此外，采样也是一个挑战。与更丰富的肠道环境相比，皮肤凉爽，酸性且除碱性蛋白质和脂质外缺乏营养，科学家很难从皮肤上收集足够的微生物DNA进行分析。近年来随着宏基因组测序技术的突破，皮肤微生物组的研发窗口以及治疗机会被不断打开。美国国立卫生研究院美国国家人类基因组研究所转化和功能基因组学分部负责人朱莉•塞格里表示，这些方法可以捕获低生物量样品（人类和非人类）中的所有遗传物质，并提供足够的分辨率以区分微生物物种以及物种内部的菌株。生物技术公司正在利用这一新技术带来的新发现进行发展。肠道和皮肤市场正在以不同的方式发展。肠道治疗始于诸如粪菌移植的不确定混合物，并逐渐发展为单一菌株疗法（天然菌疗法或工程菌疗法），最后发展为微生物药物。康涅狄格州法明顿杰克逊实验室的助理教授茱莉亚•奥赫说，皮肤上的微生物负荷过低，而且就其三维结构而言，皮肤本身过于复杂，无法进行类似粪菌移植的治疗，而纯化的具有生物活性的微生物衍生的化合物作为皮肤疾病的治疗方法尚未取得重大进展。但生命科学风险投资公司KdTVentures的执行合伙人CainMcClary指出大多数皮肤疾病是由皮肤屏障的破坏导致的，随后是诸如金黄色葡萄球菌的感染，与影响肠道的疾病相比，这些皮肤疾病更易于接受治疗。

 

3.天然菌的治疗

 

MatriSysBiosciences使用天然菌株开发的链球菌制剂用于治疗过敏性皮炎。此类患者定植高水平的金黄色葡萄球菌，并且缺乏抗菌肽，而健康皮肤微生物会天然产抗菌肽，例如β-防御素。如果没有这些抗菌肽的抑制，金黄色葡萄球菌就会在皮肤上扩散，加剧炎症和相关疾病症状。目前治疗包括稀释的漂白剂，抗生素，类固醇和润肤剂等。该公司开发的链球菌可抑制湿疹患者皮肤上金黄色葡萄球菌的生长。已经在为期7天的研究中表明在改善异位性皮炎症状（如皮疹和瘙痒）上存在统计学显著改善。未发表的结果将在于5月13日至20日在亚利桑那州斯科茨代尔举行的研究皮肤病学会的下届年会上发表。他们计划进行为期16周的2期临床试验。

 

旧金山的初创公司NakedBiome正在开发一种治疗痤疮的天然微生物组产品。皮肤痤疮和其最丰富的种群之一痤疮皮肤炎杆菌（以前称为痤疮丙酸杆菌）有关，但并非所有痤疮丙酸杆菌携带者都会出现痤疮症状，这反映出个体免疫力和荷尔蒙状态的差异。在青少年时期，荷尔蒙引起的皮脂分泌增加通常会产生症状，痤疮丙酸杆菌将皮脂分解为甘油（细菌可将其代谢）和游离脂肪酸，从而引发炎症。一些与疾病相关的痤疮丙酸杆菌菌株比其他菌株产生更多的游离脂肪酸。痤疮丙酸杆菌作为一种物种，在有或没有痤疮的人群中同样丰富，但与疾病相关的菌株优先出现在痤疮患者中。目前治疗痤疮的方法如过氧化苯甲酰和视黄酸这两种常用药物会刺激皮肤并导致干燥。NakedBiome联合创始人兼首席执行官EmmaTaylor认为，在皮肤上添加与健康相关的痤疮丙酸杆菌变种将是“防止病原体感染的更好方法”。他们使用宏基因组测序来鉴定具有临床相关基因型和表型特征的健康痤疮丙酸杆菌菌株，作为公司的主导产品。具有低炎症潜能的MBO1菌株在最近的14位受试者的1b期临床试验中显示疗效。

 

总部位于比利时比尔塞的S-Biomedic发现痤疮丙酸杆菌产生的亚油酸异构酶能有效刺激皮脂细胞中脂质的产生，释放出活性氧导致发炎。因此他们开发一种产生低水平亚油酸异构酶的菌株制剂。

 

罗伯特•布鲁克在弗吉尼亚森林分离出一种具有抗真菌特性的细菌Janthinobacteriumlividum，随后他与他人共同创立了DermBiont，用于治疗脚癣。引起脚癣的最常见原因是毛癣菌（Trichophytonrubrum），这种真菌定植在死皮的上层。通常用局部或口服抗真菌药物治疗，疗效＜50％。根据布鲁克的说法，这些药物并非总是有效的原因是“治疗原理是错误的：它不是感染，是营养不良。”去年10月完成的2a期临床试验中，益生菌治疗（DB1-001）达到了安全终点并改善了症状。2b期临床试验目前正在招募患者，该公司计划在今年晚些时候对DB1-001进行抗真菌指甲感染的试验。

 

4.工程菌的治疗

 

一些公司通过对细菌进行改造以增强其能力来达到的目标，从而使微生物组治疗更进一步。例如，XycrobeTherapeutics将痤疮丙酸杆菌改造成分泌抗炎细胞因子白介素10，该蛋白在痤疮和牛皮癣患者的外周血单个核细胞中被下调。该公司CSO，ThomasHitchcock解释白介素10水平低的人“可能会对皮肤菌群过度反应”，使他们容易患上这些皮肤病。根据该公司的专利申请，它已经体外测试了重组痤疮丙酸杆菌的功效，并引入了营养营养缺陷型以控制释放到皮肤上后的工程微生物。

 

Azitra领先的管道产品ATR-04是表皮葡萄球菌，在接受表皮生长因子受体抑制剂癌症治疗的患者的皮肤上，能够胜过致病性金黄色葡萄球菌生长。Azitra先进技术执行总监TravisWhitfill说：“表皮生长因子受体抑制剂降低了皮肤防御能力，增加了感染皮疹的脆弱性，以至于在某些情况下患者无法继续进行癌症治疗。”“我们的表皮葡萄球菌可防止金黄色葡萄球菌定植，从而防止感染。”该公司最近完成了第一阶段安全性试验，表明该工程菌与皮肤微生物组整合并增强了宿主免疫防御系统的表达。尽管确切的机制仍不清楚，但已知由于表皮葡萄球菌生物膜的形成使其能与病原体竞争。该公司计划在2020年进行2期临床试验。Azitra还开发了针对尼瑟顿综合征的ATR-01，该综合征是一种以鳞屑，红皮为特征的遗传性疾病。尼瑟顿综合征归因于SPINK5基因的突变，该基因编码一种称为LEKTI（淋巴上皮Kazal型相关抑制剂）的丝氨酸蛋白酶抑制剂，尼瑟顿综合征使新生儿处于脱水和败血症的风险中。Azitra的治疗策略是改造表皮葡萄球菌菌株以在患病患者的皮肤上分泌LEKTI蛋白。根据Whitfill的说法，该公司计划提交研究性新药申请。

 

5.皮肤微生物公司的商业策略

 

由于化妆品和保健品实际上并不需要进行功效测试，因此药物和化妆品/保健品领域双管齐下的商业策略在皮肤微生物公司中很常见。原因之一是药剂开发周期长成本高，原因之二是工程菌用于化妆品领域的接受度低，化妆品合作伙伴对转基因产品的犹豫不决。如1月份，Azitra与拜耳签署了一项联合开发协议，合作开发非处方化妆品和保健品市场，其中包括易湿疹皮肤产品。DakotaBioTech的“LaFlore”的产品用于化妆品领域，包含与饮食益生菌相同的细菌，虽然已经过稳定性和毒性测试，但功效或性能的研究从未公开发布。AOBiome最初是一家销售富营养的亚硝化单胞菌等氨氧化细菌的化妆品公司。氨氧化细菌本来存在于皮肤上能代谢汗液中的氨，产生亚硝酸盐和一氧化氮，能抗炎和抗感染，从而减少了体味。在研究表明氨氧化细菌产生一氧化氮有望成为一种临床抗感染疗法后，AOBiome转向了治疗开发。该细菌的专有菌株已在人体试验中针对各种疾病进行了测试，包括伤口愈合和痤疮，并且AOBiome正在寻求与特应性皮炎相关的瘙痒作为其主要适应症。

 

当生物技术公司进行收购或与大公司合作时，这些相同的选择也会发挥作用。KdT的McClary说：“买家将取决于具体的指示。”“应该指出的是，化妆品合作伙伴对转基因产品的犹豫不决。”根据deLaFortelle的研究，皮肤病学和化妆品公司已经对皮肤微生物组初创公司表现出了浓厚的兴趣。他说：“但是到目前为止，关于这些合作伙伴关系的公开信息很少。”“我们仍处于开拓阶段。话虽这么说，我们应该在明年看到很多第二阶段的结果。一旦我们获得了良好的功效证明，每个人都会团结起来，投资将跟随并推动这一领域的发展。”