抗病毒+抗抑郁+燃脂，“贯叶金丝桃素”新药理研究

贯叶金丝桃(Hypericum perforatum )一直是全球研究开发的热点草药之一。其主要成分金丝桃素\伪金丝桃素等，具有抗抑郁、抗病毒抗禽流感、增加免疫力、治疗创伤等多种功效。

2021年3月2日，上海交通大学附属第六人民医院糖尿病研究所刘军力团队等在 Cell子刊Cell Metabolism杂志在线发表了题为：The Phytochemical Hyperforin Triggers Thermogenesis in Adipose Tissue via a Dlat-AMPK Signaling Axis to Curb Obesity 的研究论文。该研究发现从传统草药贯叶连翘中提取的化合物“贯叶金丝桃素”（HPF），能够促进脂肪组织产热，从而有效减肥并改善代谢，为抗肥胖、抗糖尿病开辟了全新方向。

刺激脂肪组织产热（燃脂）被认为是治疗肥胖的一种很有前途的途径。然而，燃脂这一过程的药理学参与很难被证明。因此，刘军力课题引入了一个新工具—CMAP基因组系统关联技术（Connectivity Map）。区别于基于“单一靶点”的传统方法，CMAP同时靶向批量的基因变化来研究促进脂肪产热小分子。正是基于该技术，研究人员筛选得到天然小分子贯叶金丝桃素（HPF）。

通过对金丝桃素治疗期间的产热相关信号途径的变化进行研究发现，这些机制的核心在于AMPK信号的激活，通过增加PGC1α蛋白的水平，促进Ucp1等产热基因的表达。也就是说，HPF的作用机制不依赖神经系统和β3-AR受体，而是通过激活AMPK/PGC1α，促进Ucp1等产热基因的表达，因此毒副作用低。

此外，探究活性化合物的直接作用靶点也是一个难题。研究人员利用蛋白酶 K水解蛋白容易被干扰的特点，发展了基于质谱学的小分子靶点研究技术—有限水解酶质谱法（LiP-SMap）。该策略相对于以往研究小分子靶点的方法更加简易便捷，可操作性高。

基于有限水解酶质谱法，研究人员筛选得到HPF的直接作用靶是Dlat（dihydrolipoamide S-acetyltransferase, 即蛋白二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶）。Dlat在脂肪产热和脂质调控中的作用在此前鲜有报道。研究团队通过毛细管电泳实验分析，发现Dlat与HPF结合Kd值为578nM，Autodocking实验也证明HPF主要结合在Dlat的（I）结构域。研究人员还发现：在脂肪组织中敲低Dlat蛋白，能够抑制HPF给药引起的体重减低和AMPK激活。

这项研究发现了一个可以通过“燃脂”机制来改善肥胖和代谢功能的小分子—金丝桃素，并揭示了它的作用机制是Dlat-AMPK途径。和以前发现的可以刺激脂肪组织产热的β3-肾上腺素能受体途径不同，目前的大多数β3-肾上腺素能受体激动剂普遍具有心血管副作用，在肥胖治疗中的应用受到限制。未来针对新药先导化合物HPF进一步研究，有望开发出更加有效安全的抗糖尿病抗肥胖新药。