基石药业联合辉瑞，全球首个治疗上消化道肿瘤的PD-L1单抗获批

12月08日，择捷美®（舒格利单抗注射液）获国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合氟尿嘧啶类和铂类化疗药物用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线治疗，成为全球首个针对该适应症获批的PD-L1单抗。

这是择捷美^®继IV期和III期非小细胞肺癌（NSCLC）、复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）之后，获批的第四项适应症，也是今年内获批的第二项适应症。

食管癌是全球常见的癌症之一，据GLOBOCAN 2020数据，2020年全球新发食管癌的病例超过60万例（食管鳞癌约占85%），死亡病例达54.4万例，是全球第9位常见癌症和第6位癌症死亡原因。中国每年食管癌发病人数占全球一半以上，约90%为食管鳞癌，且多数食管鳞癌患者在确诊时已为晚期，失去根治性治疗的机会。

在相当长一段时间内，食管癌的治疗都以外科和放射治疗为主。由于多数食管鳞癌患者在确诊时已为晚期，失去根治性治疗的机会，因此食管癌的预后目前仍较差。然而，食管癌细胞的突变率高、免疫原性强，免疫治疗手段的进步为患者带来了更多希望。

择捷美®是基石药业开发的抗PD-L1单克隆抗体，其开发基于美国Ligand公司授权引进的OmniRat®转基因动物平台。该平台可一站式产生全人源抗体。作为一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，择捷美®是一种接近人体的天然免疫球蛋白G4（IgG4）单抗药物，免疫原性及相关毒性的风险更低，这使得择捷美®与同类药物相比具有独特优势。更进一步，抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）的保留， 让择捷美®同时作用于固有免疫和适应性免疫，具有独特的双重机制优势。择捷美®在Ia期和Ib期研究中，于多个癌种中均表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性。基于早期临床的数据，择捷美®在国内外积极开展临床研究。

2021年12月，国家药品监督管理局已批准择捷美®联合化疗用于转移性IV期无驱动基因非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。2022年5月，择捷美®用于在接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除的、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗的新适应证获批准。2022年，择捷美®III期和IV 期适应证双双被纳入《CSCO原发性非小细胞肺癌诊疗指南》（2022年）。2023年10月，择捷美®附条件获批单药用于治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）成人患者。基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果附条件批准本适应症，暂未获得确证性研究的临床终点数据，尚待上市后进一步确证。未来，择捷美®也将进一步拓展其在国内高发的消化道肿瘤的适应症，为医生提供更多的临床治疗"武器"，为患者带来更多生存获益。

除了已获批的非小细胞肺癌、结外NK/T细胞淋巴瘤以及食管鳞癌适应症外，择捷美®另有一项用于联合化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌适应症上市许可申请已获NMPA受理，目前正在审评中。此外，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和医疗保健用品管理局（MHRA）均已受理舒格利单抗用于一线治疗转移性NSCLC的上市许可申请。目前，两项申请正在审评过程中。

GEMSTONE-304研究疗效显著

择捷美®此次适应症获批是基于GEMSTONE-304研究，该研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期注册性临床试验，旨在评估择捷美®联合氟尿嘧啶及顺铂作为不可手术切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效和安全性。该试验的主要研究终点为盲态独立中心审阅委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS) 和总生存期（OS），次要研究终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究者评估的客观缓解率（ORR）及缓解持续时间（DoR）等。

此前，GEMSTONE-304研究数据已在2023年ESMO世界胃肠道肿瘤大会（ESMO GI 2023） 以口头报告形式公布。研究结果显示，GEMSTONE-304研究已达到预设双终点。与安慰剂联合化疗相比，择捷美®联合化疗明显改善了BICR评估的PFS和OS，且差异具有统计学显著性与临床意义。择捷美®联合化疗具有良好的耐受性和安全性，未发现新的安全性风险，安全性与既往报道的择捷美®相关临床研究结果一致。择捷美®治疗组与安慰剂组患者BICR评估的中位PFS为6.2个月 vs 5.4个月，风险比（HR）=0.67 (95% CI, 0.54-0.82)，P值=0.0002。择捷美®治疗组与安慰剂组患者中位OS为15.3个月vs 11.5个月，HR=0.70 (95% CI, 0.55-0.90) ，P值=0.0076。亚组分析显示，PD-L1表达状态等各预设亚组和总体人群的获益趋势基本一致。BICR评估的ORR为60.1% vs 45.2%，差值为14.9%；DoR为6.0个月 vs 4.5个月。

择捷美®GEMSTONE-304研究主要研究者、同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授表示："食管癌是我国高发恶性肿瘤，从病理类型上看，食管鳞癌最为常见。在临床中，约70%食管癌患者在初次确诊时已发展为局部晚期或有远处转移，失去了根治性手术切除的机会。即使在可手术的食管癌中，50%-60%的患者在术后会复发或发生远处转移。作为突破性的肿瘤免疫治疗药物，择捷美®具有的独特双重作用机制，调动人体内的T细胞和巨噬细胞，共同歼灭肿瘤细胞，发挥更强大的肿瘤细胞杀伤能力。GEMSTONE-304研究显示，择捷美®联合化疗一线治疗食管鳞癌，相较于化疗显著改善了无进展生存期（PFS) 和总生存期（OS），且安全性良好。我们相信此次获批将为广大晚期食管鳞癌患者带来新的一线治疗选择。"

基石药业和辉瑞的合作

此前在2020年，基石药业和辉瑞公司的子公司辉瑞投资有限公司以及美国辉瑞科研制药有限公司建立了战略合作关系，包括辉瑞中国香港对基石药业的2亿美元股权投资，基石药业与辉瑞投资就择捷美在中国大陆地区的开发和商业化，以及基石药业与辉瑞投资将更多肿瘤产品引入大中华地区的合作框架等。

对于此次获批，辉瑞中国区总裁、RDPAC执行委员会主席、中国外商投资企业协会副会长Jean-Christophe Pointeau表示："肿瘤领域始终是辉瑞的战略重点。秉承'为患者带来改变其生活的突破创新'的使命，辉瑞通过科学创新，为国内常见、高发瘤种提供填补临床空白的解决方案。此次择捷美^®新适应症的获批，在上消化道肿瘤领域实现了突破，也进一步拓展了辉瑞在肿瘤免疫治疗领域的覆盖。未来，辉瑞将秉承‘科学致胜、共克癌症'的理念，继续拓展肿瘤免疫治疗，在改变现有治疗格局的同时，帮助患者提升整体生存率和生命质量，向前一步，击败癌症劲敌。"基石药业首席执行官杨建新博士表示："我们非常高兴收获择捷美®的第四项适应症，此次获批用于一线治疗食管鳞癌患者，进一步证实了择捷美®的临床价值和潜力。期待择捷美®能够造福全球更多食管鳞癌患者。"