美国 FDA 发布体内生物利用率和生物等效性研究数据完整性指南

Part 1
这份指南适用于什么？

 

2024 年 4 月 1 日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一份指导文件草案——《体内生物利用度和生物等效性研究的数据完整性》（Data Integrity for In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies），为随研究性的新药临床试验（IND）、新药申请（NDA）和仿制药新药申请（ANDA）提交的生物利用度（bioavailability，BA）和生物等效性（bioequivalence，BE）研究的临床和生物分析部分的数据完整性提出了建议。

 

 

该指南还适用于支持由药物评价与研究中心（CDER）监管的生物制品许可申请（BLA）的临床药理研究的生物分析部分，以及非临床研究的生物分析部分。该机构还鼓励申请人和试验机构在进行其他研究（包括体外研究、药理学和毒理学研究）时采用这些建议。

 

FDA 在文件中指出，提交给 FDA 的所有数据必须准确、完整和可靠。申请人和试验场地必须在产品的整个数据生命周期中实现并保持数据的完整性。为了帮助申请人做到这一点，指导文件概述了申请人、试验场管理和质量管理系统实现和保持数据完整性的方法。不过，该文件并未列出所有应用于数据完整性的最佳实践。

 

 

Part 2
什么是数据完整性？

 

数据完整性（data integrity）一直是 FDA 关注的焦点。

 

该文件指出：“近年来，FDA 在检查试验场所、临床测试场所和分析测试场所时，以及在评估为支持申请而提交的 BA 和 BE 研究数据时，都发现了数据完整性问题。数据完整性问题会影响申请的受理、评估、监管行动和批准，以及批准后的行动，如治疗等效性评级。”

 

“每个申请人都有责任实现并保持其研究的数据完整性，这包括确定并实施最有效、最高效的基于风险的控制措施。FDA 鼓励申请人和试验现场管理层查阅 FDA 法规和所有适用的行业指南，以了解 FDA 对某一主题的当前想法。”指南中指出。

 

FDA 在文件中将数据完整性定义为“数据的准确性、完整性和可靠性”。

 

准确、完整和可靠的数据应归属于生成数据的人、清晰可读、同期记录、原始或真实副本，并且准确无误 (attributable, legible, contemporaneously recorded，ALCOA)。数据的这些特征应在整个数据生命周期中得到保持。该文件强调，数据完整性和数据质量是不同的，数据质量可确保数据的生成“符合适用标准，并可用于其预期目的”。

 

FDA 表示，实现和维护数据完整性是行业责任的重要组成部分，以确保药物产品和生物治疗的安全性、有效性和质量。行业的作用，特别是负有行政责任的管理层，是创造一种质量文化，使人员了解数据完整性是组织的核心价值，并鼓励人员查明和及时报告数据完整性问题。在缺乏质量文化的管理支持的情况下，系统可能会崩溃并导致错误和不当行为。
指导文件中提供的指导包括试验场地选择、监控和监督、试验场地管理、质量管理系统、数据存储和备份以及质量保证等方面的建议。此外，还涉及对与 BA 和 BE 研究数据打交道的人员进行培训。

 

 

Part 3
研究申请人的数据完整性步骤

 

正如 FDA 所指出的，近年来，研究的复杂性和参与单项研究的公司数量大幅增加。

 

虽然申请人（sponsor）可以外包测试服务，但对研究、由此产生的数据以及是否符合监管要求的最终责任仍由申请人承担。

 

因此，申请人应在整个研究过程中实施数据质量管理和监控系统，这一系统应包括以下方面：

 

供应商资质：FDA 规定，申请人应只使用合格的测试机构，考虑该机构人员的教育、培训和经验，以及该机构是否实施了适当的质量管理系统，其中应包括“公开透明”的报告结构，以便该机构人员能够自由交流影响数据完整性的问题。申请人还应考虑研究机构的监管历史。申请人应进一步确保向试验机构提供履行职责所需的所有信息，并应要求试验机构通过合同同意遵守所有监管要求、协议、程序和流程。最后，申请人应确保测试机构拥有执行合同规定的研究活动所需的资源。

 

监控：申请人应制定并遵循监控计划，“以确保测试机构对风险进行适当的评估、控制、沟通和审查……”。申请人的监控计划应独立于试验机构的质量保证监控。在制定监控计划时，建议申请人考虑整个数据流，特别是用于在不同仪器和系统之间移动或转换数据的计算机化接口。申请人还应评估系统和操作层面的数据完整性风险，监控的最终程度应与确定的数据风险相称。例如 FDA 发现，参与者样本的生物分析以及需要人工干预的数据记录、报告和保留步骤可能会增加数据完整性的风险，因此需要更密切的监督和监测。

 

审计：FDA 还建议申请人对试验点进行审计，以确认其是否符合监控计划。审计应评估试验点是否遵守合同责任，试验点是否按照方案和监管要求执行关键活动，试验点是否在整个数据生命周期内保持数据的完整性，并应确保对数据和元数据之间的任何差异进行调查。审核结果应足够详细地记录在案，以便申请人核实监测计划是否得到遵守，且不应影响研究结果或导致数据修改。任何审计结果都应告知试验机构，以记录补救措施。此外，申请人、试验机构和第三方（如第三方审计员）之间的沟通也应记录在案，“以便对研究决定和申请人的意见进行核实”。

 

 

Part 4
试验场数据完整性步骤

 

虽然研究申请人对研究的最终进行负责，但试验场地管理层对试验场地的组织 和功能负责。FDA 特别建议负有行政责任的试验场管理层考虑实施以下步骤：

 

建立现场组织结构，确保按照监管要求开展 BA/BE 研究并进行分析。
确保人员经过充分培训并具备资格，确保现场有足够的资源履行职责。
确保明确界定人员的角色和职责，并确保“所有管理、执行和评估影响数据……的工作的人员都有适当的责任、权力和相互关系”。
制定数据完整性政策和目标，并在整个组织内加以理解、实施和维护。
创建并鼓励质量文化。
实施质量管理系统。

 

建立质量文化和实施质量管理体系尤为重要。

 

关于质量文化，FDA 指出，这“能使测试机构防止出现数据完整性问题，或比没有质量文化的测试机构更早地识别潜在风险和发现数据完整性问题。如果没有质量文化或质量系统的管理支持，测试机构为确保数据完整性而采取的措施（如质量管理系统）就会瓦解，测试机构可能无法采取足够的行动来识别潜在风险并预防和解决数据完整性问题。”

 

在质量管理系统方面，检测点应根据检测点的流程和程序实施基于风险的控制措施。现场管理层还应定期审查质量管理系统，以确保其有效，对于建立时间较短的系统，审查频率应更高。质量管理系统应考虑以下方面：

 

贯穿数据生命周期的数据管理：数据治理是“确保数据完整性的总体安排的总和”，应涉及数据收集、生成、记录、修改、处理、维护、存储、检索、传输和处置所有阶段的数据角色、责任和问责。

 

记录管理：数据的保存应做到受保护、持久、可检索和可读，包括计算机或相关系统。应及时准确地记录所有数据及相关元数据。

 

样品分析：如果样品检测在第三方场所进行，则应制定具体的质量管理规定。用于样品分析的方法应经过验证，在样品处理和分析过程中使用的程 序应遵循为研究指定的书面程序和分析方法。样本应在其稳定性窗口内进行分析，样本分析文件应与适用步骤同步。最后，应维护和审查审计跟踪。

 

数据存储和备份：数据应与相关元数据一起保存，纸质记录应妥善保管，以防篡改或丢失。电子数据应存储在访问受限的系统中，并应按照书面程序进行备份。

 

存档和检索：在研究完成后两周内，所有数据应存档至少五年。应采取控制措施，防止存档数据被损坏、篡改或删除，并应有专人负责管理数据存档。

 

培训：所有相关人员都应接受有关数据完整性的培训，包括如何预防和发现问题以及报告错误或问题。培训应包括个人的工作职能和任务，以及监管要求。

 

访问和权限：网站应使用访问控制，确保人员只能访问其角色和职责所需的功能。所有人员都应有唯一的登录名，并只能使用自己的凭证工作。密码应定期更新。应将系统管理员的角色分配给独立于负责数据的人员。

 

审计跟踪：审计追踪应记录对 BA/BE 数据的所有更改，并记录对电子记录进行更改的时间、人员和原因。

 

质量保证和控制：质量管理系统应包括质量保证和质量控制程序。质量保证计划确保流程、控制、设备和人员符合适用要求，以确保数据完整性。负责质量保证的人员应独立于参与管理和开展 BA/BE 研究的人员。质量控制计划的目的是发现并纠正数据完整性的缺陷和问题，包括识别受损数据的流程。当发现数据完整性缺陷或问题时，应通过质量控制计划制定纠正和预防措施 (corrective and preventative actions，CAPA)，其中应包括开展调查、制定 CAPA、验证/确认 CAPA 的有效性、向必要人员传达 CAPA、提供信息供管理层审查以及记录活动。

 

 

Part 5
药企需要注意些什么问题

 

随着研究越来越复杂，参与研究的实体越来越多，出现数据完整性问题的风险也随之增加，而这些问题直到为时已晚才被发现。这就导致了最近备受瞩目的测试机构问题，影响了多个产品申请人。根据这份指南草案，申请人和测试机构需要考虑的一些重要因素包括以下几点：

 

Q：在 FDA 努力支持和行业采用创新药物开发方法和工具（包括人工智能、机器学习和分散临床试验）的过程中，申请人和试验机构应采取哪些措施来确保数据完整性？

 

A：举例来说，申请人和试验机构应确保所有相关人员都接受过培训，并知道如何使用这些新技术和新方法，从而使产生的数据符合适用的监管要求。

 

Q：如果出现数据完整性问题，会有哪些潜在后果？

 

A：数据完整性问题不仅可能导致对相关申请人和试验场地的执法行动，还可能导致需要重复研究、撤销批准、更改产品生物等效性评级，以及 FDA 拒绝批准新的上市申请。指南草案中有关管理和执行责任的措辞，以及对创建合规文化的强调，也意味着 FDA 可能愿意根据“公司负责官员原则”（Responsible Corporate Officer Doctrine）对公司高管行使执法权。因此，申请人和试验场地的管理人员和管理层应确保有适当的流程和程序来防范数据完整性问题。

 

Q：申请人对承包商的依赖程度如何，需要何种程度的监督？

 

A：在产品开发项目中，许多申请人往往会严重依赖外部承包商。对于规模较小的公司来说尤其如此，因为在这些公司中，开发计划的大部分可能由第三方和顾问来实施。鉴于指南草案强调监控和监督，申请人应考虑在公司资源允许的情况下，对外部实体的依赖程度如何，以及如何确保公司拥有必要的专业知识来开展第三方监督活动。

 

Q：申请人和试验场如何自我保护？

 

A：除了指南中概述的监督、监测和质量步骤外，申请人和试验机构还应考虑哪些合同条款是必要的。例如，合同应明确规定各方在数据完整性、监管和运营方面的责任，并确保有充分的合规声明和赔偿条款。

 

最后，虽然目前的指南仅限于 BA/BE 研究，但申请人应考虑指南如何适用于其他类型的研究，包括临床研究，因为指南的许多主题都跨越了研究分类。

 

有关各方可在 2024 年 6 月 3 日前就指南草案提交意见。

 

参考材料：
FDA. Data Integrity for In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies (CDER, April 2024). https://www.fda.gov/media/177404/download