癌细胞形态变化揭示新药物靶点

癌细胞能够改变形态以适应新环境，使其能够在全身传播并躲避治疗。近期，科学家们发现，皮肤癌细胞根据其环境而改变形态的方式，并确定了控制细胞形态变化的两种基因。发现这些基因提供了两个潜在的药物靶点，以阻止黑色素瘤癌细胞的转移。相关研究发表在《Cell Reports》期刊上。

经过多年的进化，细胞学会了在体内移动的独特方式。这种能力在诸如伤口愈合等生理过程中是必不可少的，在需要时执行特定的迁移程序。然而，对于癌细胞而言，这些迁移程序使其能够持续侵入组织。

“我们早就知道癌细胞能够改变形态以在全身不同组织类型之间穿梭。例如，细胞变得更圆以进入血液中，如果进入骨骼，细胞可以形成钻孔状的突起穿透坚硬的组织。转移的过程依赖于这些形态变化。癌细胞一旦转移，就会对患者构成致命威胁，”英国癌症研究院（The Institute of Cancer Research）癌症形态动力学教授Chris Bakal介绍道。

2019年发表的一项研究发现，对于实体瘤，66.7%的癌症死亡与转移有关。该数据基于挪威癌症登记处2005至2015年的人口基础数据。在癌细胞转移过程中，发生复杂而高度协调的形态变化。然而，直到现在，癌细胞如何根据三维几何和机械线索确定其形态仍不清楚。为了探索细胞如何检测其环境并据此选择形态，癌症研究所的科学家们与伦敦帝国理工学院的研究人员合作，开发了一种新系统来研究三维环境中的细胞。

此前的研究主要集中在研究硬质二维塑料表面的细胞。通过对细胞进行三维成像，研究人员能够更好地理解细胞在三维环境中的行为。科学家们使用阶段扫描斜面显微镜（stage-scanning oblique plane microscopy，ssOPM）对附着在平坦而坚硬的表面或嵌入在三维软胶原水凝胶中的黑色素瘤细胞进行了三维成像。

图：不同物理环境下黑色素瘤细胞的三维斜面显微镜观察

ssOPM的应用为研究数千个三维细胞开辟了新的研究途径，以解决癌症生物学中广泛的问题。“大多数研究人员过去避开三维成像，因为它通常比二维成像慢且复杂得多。然而，我们构建的新显微镜是目前最快的三维显微镜之一，能够快速对大量细胞进行三维成像。”Bakal表示，“这些显微镜使我们能够更好地了解这些癌细胞在更接近人体组织的三维环境中的样子。”

通过量化60,000多个在某些基因“关闭”时的黑色素瘤细胞的三维形态，研究人员确定了TIAM2和FARP1两种基因，这两种基因对细胞根据其环境改变形态的能力至关重要。

研究表明，TIAM2在独立于环境的情况下对形态确定做出贡献，而FARP1则在依赖微环境的方式下调节形态。研究人员得出结论，癌细胞形态的变化既依赖于环境也可以独立于环境发生。

图：FARP1 和 TIAM2 表达的表型和环境调控

研究人员认为，这些控制形态的基因可以作为靶点，以防止黑色素瘤癌细胞改变形态并发生转移。“如果我们能够关闭负责癌细胞形态变化的基因，可能完全防止癌细胞的转移。这将是一种全新的防止癌细胞扩散的方法，”巴卡尔说。

这些基因因其与其他正在临床前开发中的蛋白质具有相似结构，被认为是药物发现的良好候选者。“通过观察细胞在不同药物作用下的三维形态，我们可以对该药物在患者中的表现做出有见地的预测。”
 

研究团队现在专注于创建基于人工智能（AI）的技术，以帮助选择靶向参与癌细胞形态变化的基因的药物。通过基于细胞三维图像做出药物成功的预测，AI可以将药物开发时间缩短一半。

“我们试图在不同条件下观察数百万个三维细胞。这意味着有大量复杂的数据，人类难以在合理的时间内查看。我们正在开发的AI技术将使我们能够量化和识别这些非常复杂的群体中的形态。”Bakal总结道。

参考文献：

Dent, L. G., Curry, N., Sparks, H., Bousgouni, V., Maioli, V., Kumar, S., ... & Bakal, C. (2024). Environmentally dependent and independent control of 3D cell shape. Cell Reports.