肥胖药需求飙升，美国有史以来最大一笔合成药物 API 制造投资

5 月 24 日，礼来（Eli Lilly and Company）宣布，对其位于美国印第安纳州的生产基地的投资追加 53 亿美元（约合 380 亿人民币），总投资额来到 90 亿美元（约合 650 亿人民币）。

 

此次扩建将提高礼来生产其强效减肥药 Zepbound（替唑帕肽）注射液和糖尿病治疗药物 Mounjaro（替唑帕肽）的活性药物成分（API）的能力，以满足日益增长的减肥需求和糖尿病药物。

 

礼来和诺和诺德的药物不仅改变了公众对减肥的看法，这些基于肽的药物和其他预计将出现的药物，也正在刺激医药化学品制造领域发生巨大变化，这两家巨头以及第三方制造商们，正在建造大型新设施以生产这些药物所需的成分。

 

礼来董事长兼首席执行官 David Ricks 评论说：“这项新的 53 亿美元投资是我们公司历史上最大的生产投资，我们相信这也是美国历史上对合成药物原料药生产的最大投资。这个多基地园区将生产我们的最新药物，包括 Zepbound 和 Mounjaro，支持管线增长，并利用最新技术和自动化实现最高效率、安全性和质量控制。”

 

Zepbound 于 2023 年底在美国上市，根据 IQVIA 的数据，礼来自此已售出超过 120 万该款处方药。而 Zepbound 和 Mounjaro 目前在美国处于短缺状态，预计到今年第二季度，大多数剂量的供应有限。

 

 

 

产能扩建，生产存疑

 

礼来表示，通过这项扩大替扎帕肽原料药产能的新投资，预计美国印第安纳州生产基地将新增 200 个全职工作岗位，包括工程师、科学家、操作人员和实验室技术人员。该公司预计，该工厂全面投入运营后，全职员工总数将达到 900 人。礼来也证实，学习与培训中心将成为更大的“无限探索先进步伐”（LEAP）研究与创新区产业发展的一部分。据了解，该生产基地将于2026年底开始生产药品。

礼来强调，自 2020 年以来，该公司已投入 160 多亿美元在美国和欧洲开发新的生产基地，包括在爱尔兰利默里克的生物制剂工厂；也已投资180多亿美元更新其在美国的现有生产设施。其中包括投资 12 亿美元用于美国印第安纳波利斯生产基地和美国威斯康星州的一家注射剂生产厂，后者是礼来今年 4 月从 Nexus Pharmaceuticals 公司收购的。

 

此外，丹麦制药公司诺和诺德（Novo Nordisk），也投资了数十亿美元用于药品制造，以增加其广受欢迎的减肥药 Wegovy（司美格鲁肽）和 Ozempic（司美格鲁肽）的供应，并宣布将以 110 亿美元从合同制造商康泰伦特（Catalent）手中接管三个工厂。

 

目前，对于礼来计划如何加强其减肥和糖尿病注射剂的灌装量，仍存在疑问，特别是礼来仍部分依赖于康泰伦特，而诺和诺德今年已同意收购康泰伦特，美国联邦贸易委员会的反垄断监管机构目前正在对这项交易进行审查，欧盟药品监管机构也表示将评估该交易对康泰伦特加工的所有药品供应的影响。

 

 

减肥药需求持续增长

 

 
诺和诺德对 Wegovy 和 礼来的 Zepbound 的活性物分别是长 31 个氨基酸的司美格鲁肽（semaglutide）和长 39 个氨基酸的 tirzepatide（替唑帕肽），两种肽均模拟人体天然激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1），以可以调节血糖水平，降低食欲，从而达到减肥和抗糖尿病的效果。

 
诺和诺德的抗糖尿病药物 Ozempic 于 2017 年获得批准，Wegovy 于 2021 年获得批准，礼来的 Mounjaro 和 Zepbound 则分别于 2022 年和 2023 年获得批准。

 
自这两家公司的多肽药物获批以来，市场对减肥药的需求急剧上升。

 

诺和诺德估计，2020 年，全球有 8.13 亿人患有“肥胖症”，而目前其药物仅惠及 110 万人。高盛（Goldman Sachs）的报告显示，到 2030 年，减肥类药物的年销售额将达到 1000 亿美元（约合 7240 亿人民币）。

 

去年，诺和诺德的 Wegovy 和 Ozempic 合计销售额达 184 亿美元。礼来报告的 Zepbound 和 Mounjaro 的合并销售额为 53 亿美元。
  
 

多肽生产的可持续疑虑
 

不过，合成肽生产方式存在许多问题，特别是此类活性物的生产效率很低，随着投资的增加，行业亟待解决制造减肥和抗糖尿病药物的环境成本问题。

 

礼来将替唑帕肽片段的生产外包给 CDMO，然后在自己的工厂组装这些片段。至少有两家主要的 CDMO 公司，即中国的药明康德和德国的 CordenPharma。

 

药明康德高管表示，今年 1 月，药明康德在增设了两家多肽工厂，一家位于常州，另一家位于泰兴新厂，该公司的多肽生产能力已经提高了两倍，现在已经具备了利用 SPPS 年产 32000 升多肽的基础设施和能力。

 

CordenPharma 则在美国科罗拉多州博尔德耗资 6000 万美元扩建“全球最大的 SSPS 工厂”，以生产美国 Trimeris 与瑞士罗氏（Roche）合作开发的多肽类艾滋病药物 Fuzeon（恩夫韦地）。

 

礼来及其 CDMO 承包商们使用是固相合成（solid phase peptide synthesis，SPPS）的方法来制造替泽帕肽。

 

美国生物化学家 Bruce Merrifield 在 20 世纪 60 年代发明了 SPPS 技术，并以此获得了诺贝尔化学奖。此后，许多制药公司一直在使用 SPPS。在此之前，最常用的方法是液相合成法（liquid-phase synthesis），目前仍用于制造长度不超过 20 个氨基酸的多肽。但是，液相法因其纯化过程存在问题，并不适合长肽药物。

 

 

SPPS 可以制备长达 70 个氨基酸的多肽，其工作原理类似于将珠子一个接一个地串在一起——首先将所需肽段的第一个氨基酸固定在聚合物上，并在 N 端覆盖保护剂，以防止其发生自反应；当序列中的下一个氨基酸与偶联试剂一起添加，使两个氨基酸之间形成酰胺键时，保护基团就会被去除；重复这一过程，直到所有氨基酸都连接成肽，再使用高效液相色谱法等技术对其进行纯化。

 

然而，这一过程需要使用大量溶剂，例如 N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和 N-甲基-2-吡咯烷酮，均具有危险性，即使短期接触也会导致人类和动物出现腹痛、恶心、呕吐、黄疸、皮疹和癌症等健康问题。为了保护工人免受此类溶剂的健康影响，欧盟于 2021 年出台法规，将吸入 DMF 的浓度限制为 6 毫克/立方米，每天通过皮肤接触 DMF 的浓度限制为 1.1 毫克/千克。此类溶剂被用于许多行业，包括油漆、粘合剂和小分子药物的生产，不过肽行业的需求量却异常巨大。

 

根据今年发表在《有机化学期刊》上的一项研究，生产 1 公斤 GLP-1 受体激动剂肽可能需要多达 14 公吨的溶剂，取决于肽的长度。相比之下，生产大多数其他合成小分子通常每公斤需要约 0.3 吨溶剂。减肥药物的制造，或对环境产生巨大影响。

 

 

制药行业资深人士表示，大约 15 年前，该行业仅生产三种治疗性肽，每种肽的年产量约为 100 公斤，如今仍在使用相同制造方法，产量却扩大了约 700 至 1000 倍。

 

诺和诺德采用基于酵母的发酵来设计司美格鲁肽，再对其进行化学修饰。行业专家指出，诺和诺德的做法可能不会耗费太多溶剂，或许会更环保一些。

 

 

绿色制造多肽的努力

 

荷兰肽制造商 EnzyTag 近期开发了一种使用肽酶的技术，肽酶是一类无需使用溶剂即可促进肽片段偶联的酶。

 

 

纽约大学化学教授、美国多肽协会主席 Paramjit Arora 的实验室也在开发新型催化剂，新型催化剂可以在尽量少用溶剂的情况下实现氨基酸的伸长，但这项研究尚未准备好投入商业应用，Arora 也表示，到目前为止，还没有一种可行的催化剂可以从标准氨基酸中化学合成肽和蛋白质。

 

 

CordenPharma 也与瑞典仪器制造商 PeptiSystems 合作开发了一种新概念，可以在连续模式下固相生产多肽。其表示，新方法至少减少了 40% 的溶剂消耗，该公司在德国工厂安装了这项技术，但没有在更大的工厂中应用。

 

 

美国多肽制造商 PolyPeptide 在 2020 年至 2023 年期间投资了近 2.66 亿美元，以扩大多肽生产规模。2023 年，该公司采用了所谓的“渗滤洗涤法”（percolation-based washing method），与 2022 年相比，溶剂总消耗量减少了 24%，并扩大使用对环境影响较小的绿色溶剂。

 

如何平衡人们对减肥的庞大需求，和绿色化学、环境可持续之间的平衡，依然还有很多的努力要做。