突破血脑屏障，鼻腔细菌递送药物至大脑新技术

新加坡国立大学医学院（NUS Medicine）科学家团队近日在国际顶尖期刊《细胞》（Cell）上发表研究成果，开发出一种能够绕过血脑屏障，直接向大脑递送治疗分子的创新技术。

 

新技术利用基因工程改造的鼻腔共生菌株——植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum，简称 LP），通过特定的鼻腔至大脑通路，产生并释放治疗性化合物，为神经系统疾病治疗开辟了新途径。

 

 

Part 1

为神经系统疾病治疗提供全新思路

 

血脑屏障作为保护大脑免受有害物质侵害的关键屏障，长期以来也成为递送药物至大脑的主要障碍。现有的脑部药物递送方法往往效率有限，且需要侵入性操作。

 

为应对这些挑战，以 Haosheng Shen 博士为首的研究团队，从合成生物学转化研究项目（Synthetic Biology Translational Research Programme）和合成生物学临床与技术创新中心（SynCTI）识别出一种对嗅黏膜具有天然亲和力的植物乳杆菌株。

 

嗅黏膜是位于鼻腔上部负责嗅觉的特殊组织，同时也提供了一条通向中枢神经系统的直接通路，使得靶向性鼻内药物递送成为可能。该研究团队对该菌株进行基因工程改造，使其能够结合嗅上皮中的N-乙酰肝素硫酸盐（NaHS），这种结合能力能够实现药物的局部化和持续释放，最大限度地减少全身吸收，并提高药物在大脑中的生物利用度。

 

 

研究团队首先利用 FITC（异硫氰酸荧光素）作为示踪分子验证了这一技术途径。通过鼻腔给药后，FITC 逐渐在嗅上皮和固有层中积累，并最终到达嗅球和大脑前部区域。这表明植物乳杆菌能够有效地将药物递送至大脑，而不需要通过血液循环系统。

 

 

Part 2

在肥胖治疗中的应用展示其潜力

 

为了验证这一技术在实际疾病治疗中的应用潜力，研究团队将肥胖作为模型疾病进行研究。他们对植物乳杆菌进行基因工程改造，使其能够产生和分泌三种调节食欲的激素：瘦素（leptin）、α-黑素细胞刺激素（α-MSH）和脑源性神经营养因子（BDNF）。

 

在临床前研究中，这些工程化菌株的鼻内给药显著减少了食欲，降低了体重增加，改善了葡萄糖代谢，并减少了脂肪积累。与直接鼻内给予重组瘦素相比，瘦素分泌型植物乳杆菌展现出更持久的治疗效果，这表明该技术能够有效延长药物在脑部的作用时间。

 

新加坡国立大学医学院合成生物学转化研究项目主任 Matthew Chang 教授表示：“我们的研究强调了鼻腔细菌作为脑部药物递送的非侵入性载体的潜力，同时也突显了进一步探索嗅觉微生物组与脑健康关系的重要性。通过利用对鼻腔关键区域具有天然亲和力的细菌，我们可能会解锁管理神经系统疾病的新策略。”

 

 

Part 3

技术原理

利用鼻腔微生物组与大脑的独特连接

 

该研究的核心创新在于发现并利用了植物乳杆菌表面的寡肽底物结合蛋白（OppAs），这些蛋白能够特异性地识别和结合嗅上皮表面的N-乙酰肝素硫酸盐。研究团队通过基因工程手段，利用该菌株对嗅上皮的特异性结合能力，构建了一个精确的药物递送系统。

 

 

与传统的鼻内给药方式相比，这种方法解决了几个关键限制。

 

• 嗅上皮在人类鼻腔中仅占总表面积约 3%（约 5 平方厘米），这限制了可用于鼻内给药的药物量。

 

• 鼻腔给药的最大体积受限于 25-200 微升。

 

• 大部分鼻内给药的药物会被呼吸上皮吸收并输送到循环系统，降低了到达大脑的药物量。

 

• 嗅上皮位于鼻腔顶部，需要患者在给药期间和之后处于倒置位置，这带来了操作挑战和不便。

 

研究团队通过将植物乳杆菌作为载体，解决了这些限制，因为菌株能够靶向嗅上皮并持续释放治疗性化合物，从而提高药物递送效率。

 

 

Part 4

深入研究结果展示了技术的有效性和精确性

 

研究团队进行了一系列实验来证明这项技术的有效性。他们首先在体外细胞模型中验证了植物乳杆菌能够有效递送 FITC 和三种调节食欲的激素。在活体小鼠模型中，他们观察到FITC标记的植物乳杆菌给药后24小时内主要定位在嗅上皮，随后 FITC 逐渐在嗅上皮下的固有层积累，并最终扩散到嗅球。

 

对于调节食欲的激素，工程化植物乳杆菌在小鼠嗅上皮中的所有细胞层内都观察到了这些激素的胞内分布。值得注意的是，给药 48 小时后，分泌的瘦素和 BDNF 仍然可见，而 α-MSH 在嗅上皮中变得不可检测，这可能归因于 α-MSH 较短的半衰期。

 

在肥胖预防实验中，接受瘦素分泌型植物乳杆菌处理的小鼠在治疗3周后表现出体重增加减少，食物摄入量显著降低。重要的是，与接受相同剂量重组瘦素的小鼠相比，接受植物乳杆菌处理的小鼠在隔日给药方案下仍然表现出显著的体重控制和代谢改善效果，这表明该技术能够实现更持久的治疗效果。

 

 

Part 5

对制药行业的意义

 

这项研究在多个方面对制药行业具有重大意义：

 

• 绕过血脑屏障：通过嗅觉通路递送药物，为开发针对神经系统疾病的新型药物提供了可行路径，特别是对于通常不能穿过血脑屏障的肽或蛋白质类药物。

 

• 延长药物作用时间：与传统递送方式相比，这种技术能够显著延长药物在脑部的作用时间，从而减少给药频率，提高患者依从性。

 

• 非侵入性治疗：相比脑内注射或植入式装置，鼻内给药提供了一种非侵入性的递送方案，大大降低了风险和不适。

 

• 靶向递送：通过工程化细菌的特异性结合能力，可以实现药物的精确靶向递送，减少系统性副作用。

 

• 适用于多种药物类型：研究证明该技术可用于递送小分子、肽类和蛋白质，表明其具有广泛的应用潜力。

 

根据研究团队介绍，下一阶段将集中在优化给药方案和进行人体临床试验，以确认该方法的有效性和安全性。研究人员还将调查其他治疗应用，特别是在帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗方面。

 

随着嗅觉微生物组与脑功能之间关系的深入研究，该技术有望为多种神经系统疾病提供新的治疗选择。未来的研究方向可能包括：探索嗅觉微生物组与脑健康的关系、优化工程化细菌的安全性和稳定性、扩大可递送药物的范围、开发针对人类解剖特点的递送系统。

 

研究团队也指出了该技术面临的一些挑战。首先，过度的细菌定植在鼻腔中可能导致鼻息肉形成和随后的呼吸并发症，这需要谨慎校准细菌剂量以最大限度地发挥治疗效益，同时减轻鼻腔内的炎症反应。

 

其次，小鼠的嗅上皮约占鼻腔总表面积的 50%，远大于人类的 3%，这种解剖差异可能会影响技术的转化应用。此外，大部分鼻内给予的植物乳杆菌会被宿主摄入并最终通过胃肠道排出，这表明需要在未来的研究中考虑生物安全措施，如基因修饰微生物的自杀开关。

 

新加坡国立大学医学院团队开发的这项技术代表了脑部药物递送领域的重大突破，为神经系统疾病治疗开辟了新途径。通过利用经过基因工程改造的鼻腔共生菌株，研究人员成功地绕过了血脑屏障，实现了治疗分子向大脑的有效递送。这项研究不仅提供了一种新型递送平台，还为理解嗅觉微生物组与脑健康的关系提供了宝贵见解。随着进一步的研究和临床试验，该技术有望成为治疗神经系统疾病的有力工具。

 

 

参考资料

Shen, H., Aggarwal, N., Cui, B., Foo, G. W., He, Y., Srivastava, S. K., ... & Chang, M. W. (2025). Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery. Cell.  

 

综合编译：John Xie