新发现一种天然分子，能媲美司美格鲁肽？

美国斯坦福医学院研究人员近日发现了一种天然分子，在抑制食欲和减轻体重方面表现出与司美格鲁肽（Semaglutide，品牌名包括 Ozempic、Wegovy、Rybelsus）相似的效果。值得关注的是，动物实验表明，这种分子在发挥作用时，能够避开司美格鲁肽常见的副作用，如恶心、便秘和显著的肌肉质量流失。

 

作者：John Xie

 

这项发表于 3 月 5 日《自然》（Nature）期刊的研究显示，新发现的分子——BRINP2 相关肽（BRINP2-related peptide，简称 BRP）通过一条不同但相似的代谢途径发挥作用，激活大脑中的不同神经元，看似为减重提供了更有针对性的方法。

 

 

「司美格鲁肽靶向的受体不仅存在于大脑，还分布在肠道、胰腺和其他组织中，」该研究的资深作者、斯坦福大学病理学助理教授 Katrin Svensson 博士解释道，「这就是为什么司美格鲁肽会产生广泛影响，包括减缓食物通过消化道的移动以及降低血糖水平。相比之下，BRP 似乎仅在下丘脑中发挥作用，而下丘脑控制着食欲和代谢。」

 

斯坦福大学病理学助理教授 Katrin Svensson

 

目前 Katrin Svensson 已经联合创立了一家公司，计划在不久的将来启动该分子的人体临床试验。

 

 

Part 1

计算生物学工具助力重大发现

 

荣格医药商情了解到，这项研究的突破离不开先进计算生物学工具的应用。

 

研究团队开发了一种名为「肽预测器」（Peptide Predictor）的生物信息学分析程序，专门用于在所有 20000 个人类蛋白质编码基因中识别典型的前激素转换酶切割位点。这是一个基于已知生物学规则的计算工具，而非传统意义上的人工智能系统。

 

研究人员随后将重点放在编码细胞外分泌蛋白的基因上——这是激素的关键特征——并筛选出具有四个或更多可能切割位点的基因。这一系统性的计算方法将搜索范围缩小到 373 个前激素，这是一个可以进行生物学效应筛选的可控数量。

 

「该计算工具对我们的发现至关重要，」Katrin Svensson强调，「它让我们能够从海量数据中快速识别出有价值的候选物质。」

 

肽预测器基于生物学规则分析，预测前激素转换酶 1/3 将从 373 个蛋白质中产生 2683 个独特的肽。研究团队聚焦于那些可能在大脑中具有生物活性的序列。他们筛选了 100 个肽，包括 GLP-1，以测试它们激活实验室培养的神经元细胞的能力。

 

正如预期的那样，GLP-1 肽对神经元细胞有显著影响，使其活性比对照细胞增加三倍。但是，一种由仅 12 个氨基酸组成的小肽使细胞活性比对照增加了十倍。研究人员根据其母体前激素 BPM/视黄酸诱导的神经特异性 2，或BRINP2（BRINP2相关肽）将这种肽命名为 BRP。

 

BRINP2 相关肽的化学结构

 

12 氨基酸的 BRP 肽

 

值得一提的是，研究团队已将这一重要工具「肽预测器」（Peptide Predictor）的源代码在 GitHub 平台上开放共享，体现了科学研究开放协作的精神。该项目以 pro-hormone-predictor 为名，目前已获得 78 个星标和 3 次分支。

 

 

研究人员可以通过访问 Svensson-Lab 团队的 GitHub 仓库获取完整代码，仓库中还提供了详细的使用说明，包括如何获取分泌基因的 FASTA 文件以及如何在 Unix/macOS 系统上运行该程序的步骤指导，只需安装 Python 3.x 和相关依赖包，即可使用这一强大的蛋白质分析工具。

 

 

Part 2

动物实验显示显著效果

 

当研究人员测试 BRP 对瘦体小鼠和迷你猪（与小鼠相比，迷你猪的代谢和进食模式更接近人类）的影响时，他们发现在喂食前肌肉注射 BRP 可以在接下来的一小时内将两种动物模型的食物摄入量减少高达 50%。

 

肥胖小鼠接受 14 天 BRP 日常注射后平均减轻了 3 克体重——几乎全部来自脂肪损失——而对照动物在相同期间增加了约 3 克体重。这些小鼠还表现出改善的葡萄糖和胰岛素耐受性。

 

对小鼠和猪的行为研究发现，治疗动物的运动、水摄入量、类焦虑行为或粪便产生没有差异。进一步的生理学和大脑活动研究表明，BRP 激活的代谢和神经元通路与 GLP-1 或司美格鲁肽激活的通路不同。

 

研究人员希望识别与 BRP 结合的细胞表面受体，并进一步解析其作用途径。他们还在研究如何帮助这种肽在体内持续更长时间，以便在这种肽被证明对调节人体体重有效的情况下，实现更方便的给药计划。

 

「数十年来，人类肥胖治疗一直缺乏有效药物，」Katrin Svensson 表示，「在我们之前测试的所有药物中，没有一种能比得上司美格鲁肽降低食欲和体重的能力。我们非常渴望了解它在人体中是否安全有效。」

 

 

Part 3

独特作用机制

 

研究发现，BRP 的作用机制与目前市场上的减肥药物存在明显差异。

 

新研究表明，这种肽独立于瘦素、GLP-1 受体和黑皮质素 4 受体发挥作用，这三者都是当前减肥治疗的主要靶点。

 

在分子层面，研究团队发现 BRP 的特定氨基酸位点对其功能至关重要，特别是第 8 位的亮氨酸。当这个氨基酸被替换时，BRP 失去了抑制食欲的能力，表明这一位点在药物设计中的潜在重要性。

 

此外，该研究还首次证实 BRP 存在于人类脑脊液和小鼠大脑中，表明它可能是人体内的一种天然调节因子。

 

 

Part 4

减肥药市场的新希望

 

肥胖问题在全球范围内日益严重，中国也不例外。据国家卫健委数据，中国成年人超重率已达 34.3%，肥胖率为16.4%，且呈现持续上升趋势。有效的减肥药物需求巨大，尤其是能够避免现有药物常见副作用的新方案。

 

目前，司美格鲁肽等 GLP-1 激动剂在减重领域取得了显著成功，但其副作用如恶心、呕吐、腹泻、便秘以及肌肉质量流失，降低了患者的用药依从性。BRP 作为一种作用机制不同的减重分子，可能为患者提供新的治疗选择。

 

这项研究的共同作者包括加州大学伯克利分校、明尼苏达大学和英属哥伦比亚大学的研究人员，研究得到了美国国立卫生研究院、斯坦福 SPARK 转化研究计划、斯坦福 Bio-X、斯坦福母婴健康研究所、美国心脏协会、斯坦福医学院院长研究奖、卡尔斯伯格基金会和吴采人类表现联盟的资助。

 

 

Part 5

研发挑战与壁垒

 

尽管 BRP 展现出令人振奋的前景，其研发道路仍面临多重挑战。

 

首先，作为一种肽类药物，BRP 自然半衰期可能较短，需要进行药物递送系统或分子修饰以延长其体内停留时间。

 

其次，在规模化生产方面肽类药物的生产成本通常高于小分子药物，这可能影响其最终定价和市场竞争力。

 

而在临床转化风险方面，动物模型的成功并不总能完全预测人体试验结果，尤其是在肥胖这类复杂的代谢性疾病中。

 

不过，如果 BRP 成功技术落地，进入市场，其影响将不仅限于减肥药领域，还可能触及更广泛的产业链——为了筛选最适合 BRP 治疗的患者群体，可能催生新的生物标志物检测技术；肽类药物通常需要注射给药，优化的递送系统或制剂技术将成为提高竞争力的关键；该研究利用AI算法的成功，可能鼓励更多制药企业投资基于 AI 的药物发现平台。

 

目前，Katrin Svensson 与研究第一作者 Laetitia Coassolo 已经在 BRP 肽用于代谢疾病的应用上获得了专利，还共同创立了 Merrifield Therapeutics 公司，可能将负责推进这一潜在药物的后续研发。

 

用于治疗肥胖症和控制体重的 BRINP2 衍生肽组合物的专利

 

斯坦福大学 Katrin Svensson 博士实验室高级研究科学家 Laetitia Coassolo

 

随着临床试验的推进，研究人员还将进一步探索这种肽的作用机制，包括识别其结合的受体以及详细的信号传导路径。如果 BRP 能够成功转化为临床药物，它可能成为满足全球减肥药物市场巨大需求的新选择，特别是对那些不能耐受现有 GLP-1 类药物副作用的患者。

 

全球肥胖问题持续加剧，公众对减重药物安全性和有效性要求的不断提高，BRP 这类具有创新机制和更好安全性的候选药物将继续受到行业关注。

 

 

参考资料：

Naturally occurring molecule rivals Ozempic in weight loss, sidesteps side effects - Stanford Medicine

Coassolo, L., B. Danneskiold-Samsøe, N., Nguyen, Q., Wiggenhorn, A., Zhao, M., Wang, D. C. H., ... & Svensson, K. J. (2025). Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature, 1-10.

 

来源：荣格医药商情

作者：John Xie