中医药调控铁死亡机制，开启疾病治疗新潜力

铁死亡作为一种新兴的细胞程序性死亡方式，其铁依赖性脂质过氧化的特征在多种疾病的发病机制及治疗中扮演着关键角色。近年来，中医药在调节铁死亡治疗疾病方面展现出显著疗效，这篇文章将梳理中药复方及其单体成分在调控铁死亡中的最新研究进展。

 

Part 1

铁依赖的细胞程序性死亡新机制

 

2012年，Dixon 等人首次提出铁死亡（Ferroptosis）的概念。

 

铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化引发的程序性细胞死亡，它涉及抗氧化系统（SLC7A11、GPX4、FSP1、NADPH等）、铁代谢（TFRC、STEAP3、FTH、FTL1等）以及脂质代谢（ACSL4、LPCAT3、ALOXs等）等复杂过程。

 

与凋亡和坏死等传统细胞死亡形式不同，铁死亡在形态学上表现为类似坏死的变化，包括膜完整性丧失、细胞质肿胀、细胞内器官肿胀和中度染色质凝聚。铁死亡还会导致线粒体超微结构异常，如嵴减少或缺失、外膜破裂或膜密度增加。

 

 

铁死亡的生化特征包括过量的活性氧（ROS）、铁积累和脂质过氧化。在铁死亡过程中，关键蛋白的表达异常与这些生化特征密切相关。调节细胞内氧化还原状态的主要是抗氧化系统蛋白，包括 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶 4）、NRF2（核因子红细胞 2 相关因子 2）、SLC7A11（溶质载体家族7成员11）和 NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）。与铁积累相关的蛋白包括 TFRC（转铁蛋白受体）、STEAP3（前列腺上皮抗原 3）、FTH（铁蛋白重链）和 FTL1（铁蛋白轻链 1）。在铁死亡中，特异性膜脂质过氧化对细胞死亡起决定性作用，ACSL4（长链酰基辅酶 A 合成酶家族成员 4）和 LPCAT3（溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3）在这一过程中发挥关键作用。

 

 

Part 2

中药复方调节铁死亡治疗疾病

 

恶性肿瘤

 

扶正抗癌汤：由太子参、白术、黄芪、白花蛇舌草、龙葵、鼠尾草等 12 味中药组成，已在中国广泛用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，并在临床上取得明确的治疗效果。Zhao 等人发现，扶正抗癌汤通过增强脂质过氧化和细胞内 Fe²⁺离子的丰度，有效诱导 NSCLC 细胞铁死亡。后续研究证实， GPX4 在扶正抗癌汤介导的 NSCLC 细胞铁死亡中发挥关键作用。

 

清热活血方：由黄芩和赤芍组成，常用于治疗慢性阻塞性肺疾病和肺癌。Xu 等人发现，清热活血方能够通过p53和GSK-3β/Nrf2信号通路诱导铁死亡和凋亡，从而抑制NSCLC细胞的生长。

 

扶正逆增汤：作为著名的六君子汤的衍生方，在治疗胃癌前病变方面显示出良好的临床疗效。Chu 等人发现，扶正逆增汤能够诱导 MNNG（N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍）引发的胃癌前病变细胞的铁死亡和内质网应激，导致 GPX4/谷胱甘肽（GSH）水平降低。此外，ATF3（激活转录因子 3）/CHOP（CCAAT 增强子结合蛋白同源蛋白）/CHAC1（ChaC 谷胱甘肽特异性 γ-谷氨酰环转移酶 1）信号通路的交互作用，为胃癌前病变的管理提供了新的分子机制。

 

舒肝宁注射液：源自传统处方茵陈蒿汤，约 1800 年前由张仲景在《伤寒论》中首次记载。舒肝宁注射液于 2002 年获中国食品药品监督管理局批准为中成药，并收录于 2005 年版《中国药典》。由于其肝脏保护和免疫调节特性，舒肝宁注射液广泛用作癌症的辅助治疗，尤其是肝癌。Du 等人发现，舒肝宁注射液诱导的铁死亡依赖于 HO-1（血红素加氧酶 1）的存在，它促进了细胞内不稳定铁池的积累。这一效应可通过敲低 HO-1和使用锡原卟啉IX抑制其活性而减弱。

 

 

心脑血管疾病

 

抵当汤：由大黄、桃仁、水蛭和虻虫组成，以其消除瘀滞和祛除血瘀的能力闻名，最初记载于《伤寒论》和《金匮要略》。多年来，它在临床实践中广泛用于治疗各种代谢紊乱。此外，多项随机对照试验表明，抵当汤在管理动脉粥样硬化和高脂血症方面具有显著功效。Wu 等人证明，抵当汤通过靶向多个途径和机制治疗动脉粥样硬化和高脂血症，改善线粒体功能，降低 ROS 水平，抑制铁死亡和凋亡，这些效果是通过激活 HIF-1（缺氧诱导因子 1）信号通路实现的。

 

清心解郁颗粒：陈可冀院士的代表性处方，基于「血瘀证」的病因病机制备，常用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病。Zhang 等人的网络药理学研究揭示，调节巨噬细胞铁死亡是清心解郁颗粒有效稳定易损动脉粥样硬化斑块的关键途径。研究进一步表明，清心解郁颗粒对易损动脉粥样硬化斑块的铁死亡抑制作用部分通过 GPX4/xCT（胱氨酸/谷氨酸逆转运蛋白 SLC7A11）信号通路介导。

 

佛手散：一种传统中药汤剂，最早记载于宋代（公元 1132 年）许叔微的《普济本事方》。它由当归和川芎按 3:2 的重量比例组成。近年来，佛手散广泛用于治疗多种疾病，特别关注脑血管损伤。Wang 等人研究表明，佛手散可通过调节 NRF2/HO-1 通路抵抗铁死亡，缓解慢性脑灌注不足引起的认知障碍。

 

复方通络汤：一种中药配方，具有多种药理作用，如滋养肝肾、消除痰液和去除血瘀。临床研究表明，它有潜力改善脑梗塞症状，保护恢复期患者的神经功能，刺激脑梗塞后血管生成，减少脑梗塞体积。进一步研究表明，复方通络汤可能通过激活 Sonic Hedgehog 通路，抑制内质网应激诱导的铁死亡并促进血管生成，在脑梗塞大鼠中发挥作用。

 

脑泰方：一种复方中药，包括黄芪、川芎、地龙和僵蚕。多项研究证明，脑泰方在增强急性脑缺血患者神经系统功能方面具有临床疗效。在研究中，Lan 等人观察到急性脑缺血触发神经元铁死亡，而对大脑中动脉闭塞大鼠给予脑泰方导致铁死亡抑制，这通过激活 TFR1（转铁蛋白受体1）/DMT1（二价金属转运蛋白 1）和 SCL7A11/GPX4 通路实现。

 

芪参益气滴丸：由黄芪、丹参、三七和降香黄檀组成的中药。国家药品监督管理局在 2003 年批准其用于临床治疗缺血性心脏病。在研究中，Wu 等人发现芪参益气滴丸通过增强线粒体生物合成和动态稳态，有可能缓解心肌缺血诱导的铁死亡。

 

 

创伤性疾病

 

牛角地黄解毒汤：一种综合中药处方，已用作急性肝衰竭（ALF）的治疗干预。它由水牛角、白芍、地黄、奇蒿、茵陈蒿、秦艽等九种植物成分组成。Ji 等人进行的研究证明其在缓解脂多糖诱导的肝损伤方面的有效性。后续调查表明，牛角地黄解毒汤通过调节 GSH 代谢的重编程，发挥肝脏保护作用，从而抑制肝损伤的进展。

 

温清饮：源自著名的中医文献《万病回春》，医疗从业者广泛用于治疗各种传染病。其组成包括黄连、黄柏、栀子、黄芩等，按等摩尔比例配制。Xie 等人进行的研究表明，温清饮能够缓解脂多糖诱导的肝损伤。进一步研究表明，温清饮通过激活 Nrf2 介导的信号通路，有效抑制脂多糖诱导的肝损伤发展过程中的铁死亡。

 

清胰汤：源自《伤寒论》中张仲景的中药处方大柴胡汤和大承气汤，因其泻下特性和消除热毒的能力，常用于治疗患有急性胰腺炎的个体。在这项研究中，使用网络药理学分析其活性成分，以确定其在严重急性胰腺炎相关急性肺损伤环境中的主要分子靶点和靶向信号通路。进行了救援实验以建立清胰汤与铁死亡之间的关联。研究结果表明，清胰汤有可能通过增强 ALDH2（乙醛脱氢酶 2）表达抑制铁死亡，并通过抑制完整 AnxA1（附录素 A1）的裂解和下调 ICAM1（细胞间黏附分子 1）表达来减轻中性粒细胞浸润。

 

小建中汤：一种中药复方，由桂枝、芍药、甘草、生姜、大枣和麦芽糖组成，两千多年来因其治疗胃病的疗效而广受认可。最近的一项研究表明，它在缓解阿司匹林诱导的胃黏膜损伤和抑制小鼠氧化应激和铁死亡方面具有显著功效。后续研究表明，这种保护作用的机制涉及通过 p62/Keap1（类 Kelch ECH 相关蛋白 1）/Nrf2 信号通路抑制阿司匹林诱导的氧化应激和铁死亡，最终导致胃黏膜损伤的改善。

 

 

Part 3

中药单体调节铁死亡

 

中药治疗疾病的物质基础是其活性药用成分，一个成分的化学结构在决定其物理和化学性质以及在体内的吸收、分布、代谢和排泄方面起着重要作用。因此，根据各自的化学结构对中药的活性成分可以进行分类，包括苷类、苯丙素类、醌类化合物、黄酮类、萜类、有机酸、生物碱和其他化合物。

 

 

苷类

 

重楼皂苷I（Polyphyllin I）：七叶一枝花是一种高度有用的药用植物，主要分布在中国四川和云南省。皂苷是该植物的主要活性物质。关于肿瘤的研究经常考察 polyphyllin I (PPI)、polyphyllin III (PPIII)、polyphyllin VI (PPVI) 等皂苷。Zhou 等人探索了 PPIII 对 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞的体内外抗癌作用，并揭示 PPIII 主要通过 ACSL4 介导的脂质过氧化激活和铁死亡诱导发挥抗癌活性。PPVI 在各种恶性肿瘤中已显示出强效的抗癌作用。最近的一项研究表明，PPVI 通过潜在靶向STAT3（信号转导和转录激活物 3）/GPX4 轴诱导铁死亡，有效抑制肝细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

 

红景天苷：一种对羟基苯基-β-葡萄糖苷化合物，分布在红景天的所有部位，具有各种生物活性和广泛的药理特性。Yang 等人揭示，红景天苷通过抑制神经元铁死亡在 Aβ1-42 诱导的阿尔茨海默病小鼠和谷氨酸损伤的 HT22 细胞中发挥神经保护作用，其机制与激活 NRF2/HO1 信号通路相关。接下来，研究者使用 SAMP8（易衰老小鼠 8）作为阿尔茨海默病模型，并给予红景天苷治疗。红景天苷给药降低了铁沉积，减少了 TFR1 和 ACSL4 蛋白表达，并上调 SLC7A11 表达。进一步实验表明，红景天苷减轻认知障碍并抑制神经元铁死亡。潜在机制可能涉及 Nrf2/GPX4 轴的激活和 CD8+ T 细胞浸润的减少。

 

萝卜硫素：存在于西兰花和西兰花芽中的化合物，由一种重要的硫代葡萄糖苷转化而来，已被证明可以降低预先存在的肿瘤的发展，防止动物模型中化学诱导的恶性肿瘤。萝卜硫素防止环境致癌物损害细胞，并在多种癌细胞类型中引起生长停滞和/或凋亡。根据 Wang 等人的研究，铁死亡在具有糖尿病心肌病的 2 型糖尿病小鼠心脏中被观察到。通过增加铁蛋白和 SLC7A11 水平，萝卜硫素激活的 NRF2 防止了心脏细胞铁死亡，这在晚期糖基化终产物处理的工程化心脏组织和糖尿病心肌病小鼠心脏中均有体现。此外，AMPK（AMP 激活的蛋白激酶）对萝卜硫素抑制铁死亡的作用是必需的。这一证据表明，萝卜硫素通过 AMPK/NRF2 通路抑制铁死亡。

 

 

苯丙素类

 

阿魏酸：植物细胞壁中常见的酚酸。它与木质素和多糖形成细胞壁的交联成分。它是各种中药的有效成分之一，如阿魏、当归、川芎和升麻。阿魏酸在清除 ROS 和激活抗氧化酶方面高效，这对预防糖尿病、心血管疾病和癌症的发展至关重要。Liu 等人发现，铁死亡促成了大鼠心肌缺血-再灌注损伤。根据他们的研究，阿魏酸减少了 ROS 过度产生，促进 GSH 产生，阻断 Ptgs2（前列腺素-内过氧化物合酶 2）mRNA 和 Fe²⁺积累，降低了 LDH（乳酸脱氢酶）和 CK（肌酸激酶）活性，减轻心肌梗死，改善缺血-再灌注诱导的铁死亡。它还改善了氧化应激并降低 ROS 过度产生。开发含阿魏酸的药物预防心脏问题的前景令人鼓舞。

 

补骨脂素：补骨脂种子中发现的主要香豆素之一，已被用作多种疾病的替代治疗，包括抑郁症、炎症性疾病和心血管疾病。在 Yaseen 等人的研究中，使用 C. corylifolium 果实的 MeOH 提取物分离补骨脂素，然后通过制备型高效液相色谱进一步纯化。补骨脂素抑制了暴露于伊拉斯汀的 HT22 小鼠海马细胞的铁死亡。此外，分子对接分析表明，补骨脂素可能结合两个推测的铁死亡靶点：5-LOX（5-脂氧合酶）和 Keap1-Nrf2 相互作用界面。这些结果表明，补骨脂素在铁死亡相关疾病管理中可能具有治疗前景。

 

五味子甲素（Schisandrin A）：从五味子干果中提取的木脂素，一种传统中国功能食品。它对免疫控制、凋亡抑制和抗氧化具有多种药理作用。Wang 等人建立了体内外模型：高脂饮食后给 C57BL/6 小鼠给予链脲佐菌素诱导糖尿病。使用 d-葡萄糖（20 mmol/L）激活人肾小球内皮细胞构建糖尿病肾病模型。他们研究了五味子甲素在两种模型中的功能，发现它通过 AdipoR1/AMPK-ROS/线粒体损伤减轻了糖尿病肾病中的铁死亡。

 

 

醌类

 

白藜芦醇：主要存在于藜芦、虎杖、葡萄等植物中，具有免疫调节、抗氧化、抗炎、心肌保护等生物特性。研究人员发现，在缺氧-糖剥夺/再氧合诱导的 H9c2 细胞和缺血-再灌注大鼠中，白藜芦醇减少了铁死亡，降低了 TFR1 表达，提高了 FTH1（铁蛋白重链 1）和 GPX4 的表达。此外，他们发现白藜芦醇通过控制 USP19（泛素特异性肽酶 19）/Beclin1 自噬防止铁死亡。

 

丹参酮 IIA（Tanshinone IIA）：从丹参中提取的活性成分，具有抗血管生成、抗氧化、抗炎、免疫调节和抗癌特性，被认为是中国的传统药物。通过检测球状体形成、流式细胞术分析和干细胞标记物（OCT3/4、ALDH1A1 和 CD44）的表达，Ni 等人发现丹参酮 IIA 可能降低胃癌细胞干性。根据进一步分析，它增加了胃癌细胞中的脂质过氧化物水平并降低了 GSH 水平，这两者都是铁死亡的指标。此外，铁死亡抑制剂（Fer-1）的表达或过表达 SLC7A11（一种关键的铁死亡抑制剂）消除了丹参酮 IIA 对胃癌细胞干性的抑制作用。因此，丹参酮IIA部分诱导了铁死亡，从而降低了胃癌细胞的干性。

 

大黄酚（Chrysophanol）：大黄中的主要蒽醌，能预防心肌缺血并改善脂质代谢，同时具有抗炎、抗癌和神经保护特性。在两种不同的口腔癌细胞系，FaDu（下咽部鳞状细胞癌细胞系）和 SAS（来自人类舌部原发病变的低分化鳞状细胞癌细胞系）中，Lin 等人评估了大黄酚对铁死亡的药理作用。研究结果表明，大黄酚提高了脂卡林-2 和 CHOP 水平，降低了 GPX4 和脂质 ROS 水平。这些结果表明，大黄酚通过诱导铁死亡减缓口腔癌发生发展具有治疗潜力。

 

 

黄酮类

 

黄芩苷（Baicalin）：从黄芩根中分离出的一种亲脂性黄酮苷，具有强大的生物活性。当 H9c2 细胞受到缺氧-糖剥夺/再氧合处理时，观察到脂质过氧化增加、显著铁积累、TfR1（转铁蛋白受体蛋白 1）信号激活和 NCOA4（核受体辅激活剂 4）介导的铁死亡吞噬激活。根据 Fan 等人的研究，黄芩苷处理逆转了所有这些影响。此外，ACSL4 的过表达弱化了黄芩苷在 H9c2 细胞中产生的保护作用。他们最后表示，黄芩苷通过降低 ACSL4 控制的铁死亡保护心肌免受缺血/再灌注损伤。此外，有报道表明，黄芩苷可以减少肝脏、肾脏和脑组织中的铁沉积，通过抑制脑组织中的铁死亡改善神经功能障碍。

 

原花青素（Proanthocyanidins）：天然黄酮已被证明能够阻止由脂质过氧化和炎症引起的疾病。红花（Carthamus tinctorius L.）含有具有抗病毒、抗炎和抗氧化特性的黄酮原花青素。为评估原花青素对流感A病毒诱导的急性肝损伤的防御功能及其潜在机制，Lv 等人使用了通过鼻腔注射流感 A 病毒引起的急性肝损伤小鼠模型。当给予原花青素时，GPX4 和 SLC7A11 表达上调，ACSL4 表达下调，GSH 水平恢复，氧化还原平衡保持，抗氧化作用增强。因此，原花青素可以通过预防铁死亡来治疗流感A病毒诱导的急性肝损伤。花青素如矢车菊素-3-葡萄糖苷属于可溶性黄酮的特征类别。矢车菊素-3-葡萄糖苷在体内外都有抑制铁死亡的作用，特点是减少过量细胞内游离铁积累，减少 4HNE（4-羟基-2-壬烯醛）积累、脂质 ROS、丙二醛水平和 ACSL4 表达，增加 GPX4 表达和 GSH 水平。

 

槲皮素：已与多种有益的生理过程相关联，包括抗氧化、抗糖尿病、抗癌和抗炎益处。使用多次低剂量链脲佐菌素创建了 2 型糖尿病小鼠模型，然后用槲皮素治疗四个月。研究表明，铁死亡是胰腺β细胞功能障碍和丧失的一个因素。然而，槲皮素可能减少胰腺铁沉积和胰腺β细胞铁死亡，从而降低 2 型糖尿病的风险。

 

 

萜类

 

青蒿素与青蒿琥酯：青蒿素是一种倍半萜内酯化合物，存在于黄花蒿（菊科）中。它于 1971 年由诺贝尔化学奖获得者屠呦呦首次发现。青蒿素化合物具有独特的氧桥结构，对疟疾有显著的治疗作用，并且不易产生耐药性。其衍生物双氢青蒿素和青蒿琥酯都已获得美国食品药品监督管理局批准，并公认具有药理作用。青蒿琥酯是青蒿素的水溶性形式。除了具有强效抗疟疾、抗寄生虫、抗病毒和其他作用外，青蒿琥酯还具有相当的抗肿瘤作用。Li 等人在 CX1、LS174T 和 HCT116 人结肠癌细胞上进行的体外测试表明，15 mg/kg 青蒿琥酯可以显著降低 DR5（死亡受体 5）、Bax（Bcl-2 相关 X 蛋白）和 Bak（Bcl-2 同源拮抗杀手）的表达，抑制肿瘤发展。这一过程与 DR5 的上调和改善铁死亡细胞对 TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）诱导凋亡的敏感性相关。相关研究表明，青蒿琥酯可以控制卵巢癌细胞、卵巢浆液性癌细胞和伯基特淋巴瘤细胞等肿瘤细胞的铁死亡程度。双氢青蒿素由通过还原四氢硼酸钠生产的青蒿素生产，具有更水溶、代谢快、吸收快、广泛可用和良好抗疟疾作用的优点。双氢青蒿素通过与无细胞铁结合，可以促进铁调节蛋白与含有铁响应元件序列的信使 RNA 分子结合。因此，它可以干扰由铁调节蛋白和铁响应元件调节的铁稳态过程。根据 Du 等人的研究，双氢青蒿素加速铁蛋白降解，增加不稳定铁池，促进细胞中 ROS 的形成，最终通过控制 AMPK/mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）/p70S6k 信号通路的活性，导致急性髓系白血病细胞的铁死亡。

 

西葫芦素 B：西葫芦素 B 是从最常见和研究最广泛的西葫芦素衍生物之一，从栝楼提取。它已被证明具有强效的抗细菌、抗真菌、退热和抗癌特性，通过调节多种信号通路应用于传统医学。Huang 等人表明，西葫芦素 B 通过铁死亡途径导致细胞死亡。确切的机制涉及西葫芦素B刺激铁离子的积累和 GSH 水平的耗竭，导致脂质过氧化物的过度积累。此外，西葫芦素 B 抑制 GPX4 表达，这在 CNE1 细胞中启动了多方面的铁死亡途径。

 

去氧地胆草素（deoxyelephantopin）：是从地胆草中发现的丰富的倍半萜内酯，地胆草是一种著名的多年生草本植物，传统上用于治疗肝炎、感染和利尿。Zhang 等人发现，去氧地胆草素及其衍生物 DETD-35 是新型 GPX4 酶抑制剂，通过非共价结合发挥作用。通过改变 GSH 水平和主要代谢、脂质/氧化脂代谢和线粒体损伤，去氧地胆草素和 DETD-35 导致脂质 ROS 积累，并在 PLX4032 敏感（A375）和 PLX4032 耐药（A375-R）BRAFV600E 黑色素瘤细胞中触发铁死亡。

 

 

有机酸

 

齐墩果酸：齐墩果酸是一种五环三萜，自然存在于植物叶、果实和种子中。多种生物活性与齐墩果酸相关，包括抗氧化、抗炎和抗肿瘤作用。Jiang 等人以 HeLa 细胞作为细胞模型和荷瘤小鼠作为动物模型。齐墩果酸在体内外实验中增加了氧化应激和 Fe²⁺含量水平以及铁死亡相关蛋白的表达。在齐墩果酸治疗后，宫颈癌（HeLa）细胞和异种移植模型中的 ACSL4 也显著上调。使用 siRNA 降低宫颈癌细胞中 ACSL4 表达后，齐墩果酸对细胞存活和增殖能力的抑制作用被逆转，并发现 ROS 水平和 GPX4 减少。这一发现意味着齐墩果酸通过促进 ACSL4 表达并激活 HeLa 细胞中的铁死亡，降低了 HeLa 细胞的存活率。

 

藤黄酸：藤黄酸是藤黄的活性成分，从藤黄树的树脂提取物中提取，是一种具有出色抗癌特性和对炎症和凋亡途径调节作用的中药化合物。Wang 等人发现，藤黄酸大大降低了黑色素瘤细胞的侵袭、迁移和上皮-间质转化。这些细胞还有轻微的线粒体皱缩，这是铁死亡的关键组成部分。藤黄酸增加了对铁死亡基础过程有贡献的酶 p53、GPX4 和 SLC7A11 的表达。此外，他们的研究表明，藤黄酸通过 p53/SLC7A11/GPX4 通路信号可能触发 TGF-1（转化生长因子 1）刺激的黑色素瘤细胞的铁死亡。

 

甘草次酸：也称为 18-β-甘草次酸，是从甘草中鉴定出的主要活性成分之一。甘草次酸的多种药理作用包括抗炎、抗肿瘤、抗病毒和抗氧化特性。Wen 等人检查了 MDA-MB-231 细胞中的细胞活力、凋亡和铁死亡，以证明甘草次酸的抗癌作用。在 MDA-MB-231 细胞中，甘草次酸处理提高了 NADPH 氧化酶和 iNOS（诱导型一氧化氮合酶）的表达和活性，以及 ROS/活性氮物种的形成。同时，甘草次酸降低了 GSH 水平，抑制了 GPX 功能并下调了 SLC7A11 的表达。总之，NADPH 氧化酶、iNOS 以及降低的 GSH 和 GPX 活性可能帮助甘草次酸增加 ROS 和活性氮物种的产生，这进一步加剧了脂质过氧化并导致三阴性乳腺癌细胞的铁死亡。

 

 

生物碱

 

澳洲茄碱：一种甾体生物碱，源自传统中药龙葵，已被发现具有多种抗肿瘤特性，包括抗肺癌、胆管癌和膀胱癌。使用胰腺癌细胞（PANC-1和CFPAC-1）体外和体内研究了澳洲茄碱的作用，通过抑制 TFAP2A（转录因子AP-2α）介导的 OTUB1（OTU 脱泛素酶，泛素醛结合 1）的转录上调，参与铁死亡，从而激活 SLC7A11 的泛素化介导降解，促进胰腺癌细胞的铁死亡。总之，澳洲茄碱抑制 TFAP2A/OTUB1/SLC7A11 轴以刺激铁死亡并防止胰腺癌细胞扩散。

 

小檗碱：小檗碱源自天然植物黄连的根部。从茎中提取的生物碱具有治疗特性，包括抗氧化应激、降血糖和神经保护特性。在小檗碱处理的小鼠中，铁死亡细胞的特征形态变化和铁死亡指标得到缓解，同时丙二醛和ROS水平降低，GSH 水平增加。在脑缺血‒再灌注损伤的小鼠中，小檗碱改变了肠道菌群的组成，抗生素干扰了小檗碱的保护作用。基于 16S rRNA 数据，KEGG 分析表明，小檗碱影响了几个代谢途径，包括铁死亡和 GSH 代谢相关的途径。这项研究提出了小檗碱可能通过调节微生物组影响这些途径，以抵抗脑缺血‒再灌注损伤引起的铁死亡，从而展示神经保护作用的可能性。

 

益母草碱（Leonurine）：又称 SCM-198，从中国益母草的叶子中提取，据报道对各种心血管和脑部疾病有保护作用。益母草盐酸盐可用作益母草鉴定和含量估计的质量标志物。在顺铂诱导的急性肾损伤中，益母草盐酸盐激活了 Nrf2 抗氧化通路，因此对铁死亡相关的形态学和生化标志物的变化提供保护，包括丙二醛水平、超氧化物歧化酶和 GSH 耗竭，以及 GPX4 和 xCT 下调。然而，在 Nrf2 敲除小鼠中，益母草盐酸盐对急性肾损伤和铁死亡的保护作用几乎被消除。这些发现表明，脂质过氧化介导的铁死亡至少部分被抑制，以实现 Nrf2 激活对顺铂诱导的急性肾损伤的肾脏保护作用。同样，一项研究证明了益母草碱对铁诱导的肝毒性的肝脏保护功效，这可能是通过改变 Nrf2 和 NF-κB 信号实现的。

 

 

其他

 

除了上述类别外，还有成员较少的结构类型，这些结构无法使用上述类别进行分类。

 

双环醇（bicyclol）：是从五味子中提取的创新产品，中国首创。双环醇具有多种治疗益处，包括防止病毒复制、减少氧化应激、防止纤维化、防止肝损伤和促进肝细胞蛋白质合成。在 Zhao 等人的研究中，CCL4（C-C基序趋化因子配体 4）诱导铁积累、过度产生 ROS、增加脂质过氧化和线粒体中的独特形态变化。此外，它导致急性肝损伤小鼠肝脏中的蛋白 GPX4 和 xCT 水平降低，这些都是铁死亡的迹象。通过有利地调节 Nrf2/GPx4 轴以阻止上述铁死亡过程，双环醇保护肝脏。

 

黄芪多糖：黄芪多糖（APS）是从黄芪、蒙古黄芪的根部或 Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Bge.) Hsiao 中发现的天然生物活性物质。其潜在的药用效果包括抗癌作用、辐射保护、免疫系统调节和肠道微生物调节。Chen 等人发现，黄芪多糖处理明确抑制了硫酸葡聚糖挑战的小鼠和 RSL3（RAS 选择性致死 3）刺激的 Caco-2 细胞中的铁死亡，表现为与铁死亡相关的基因表达（前列腺素-内过氧化物合酶 2、铁蛋白轻链和铁蛋白重链）和铁死亡替代标志物水平（丙二醛、GSH 和铁积累）的降低。他们的研究揭示了黄芪多糖在阻断 NRF2/HO1 通路中的新功能，这种通路能够防止实验性结肠炎小鼠模型和人类 Caco-2 细胞中的铁死亡。

 

β-榄香烯（β-Elemene）：β-榄香烯是从天然药用植物莪术中提取的一种强大物质。它是在中国发现的一种小分子抗肿瘤植物化学药物。研究表明，β-榄香烯可以通过诱导凋亡、限制细胞侵袭和转移，防止新的血管生成，同时增强免疫系统功能，抑制肿瘤生长。在 KRAS 突变结肠癌细胞中，Chen 等人表明，β-榄香烯和西妥昔单抗导致铁依赖性 ROS 积累、GSH 耗竭、脂质过氧化、HO1 和转铁蛋白表达上调，以及负铁死亡调控蛋白表达（GPX4、SLC7A11、FTH1、谷氨酰胺酶和 SLC40A1）的下调。这种效应被铁死亡抑制剂消除，而不被其他细胞死亡抑制剂消除。结果首次表明，天然物质β-榄香烯是铁死亡的新型诱导剂。

 

 

 

Part 4

展望

 

从历史上看，新型药物主要来源于天然产物。

 

诺贝尔奖获得者屠呦呦从东晋时期葛洪撰写的著名中医专著《肘后备急方》中受到启发，创造了青蒿素，这被全球接受为有益的新疗法。

 

天然产物是药物的重要来源，它们展示了原创和多样的结构特征以及独特的生物活性。然而，天然药物可能会带来许多缺点。

 

例如，由于其有效的抗疟特性和高吸收率，青蒿素衍生物如蒿甲醚和青蒿琥酯已取代青蒿素成为临床实践中最广泛使用的抗疟药物。

 

天然活性化合物的结构通常需要调整和改进，因为它们可能无法满足药物生产所需的条件。根据天然产物的分子大小和复杂性，使用不同的化学处理方法。通过分析结构与活性之间的联系，可以提取药效团，实现骨架迁移，获得新颖的分子结构。

 

此外，复杂和大型分子可以在结构上分割，以去除不必要的原子，例如去除额外的手性中心，同时保持结合到目标所需的结构和构象。

 

工业化通常需要完全合成新药，同时保护资源和环境。这个问题可以使用药物化学来解决，从而产生新的化学实体，具有增强的功效、抗药性和更少的有害副作用，这将降低创建新引导化合物的成本。新药研发周期可以通过这种方式加速。

 

即使在同一分子类中，每种单体的理想浓度也存在显著差异。藤黄酸和甘草酸都属于有机酸类，最佳浓度分别为 1μM 和 40μM。如果想进一步研究实验药理学（动物研究）或临床药理学（人类研究），须优先考虑低浓度的化合物。由于药物浓度过高，药理副作用或不愉快反应的发生率显著增加，可能损害肝脏、肾脏、血液和其他系统。

 

值得注意的是，同一物质的不同剂量具有不同的药理作用。如丹参酮IIA（3-10μM）用于预处理阿霉素损伤的 H9c2 细胞，大大减少了 ROS 的产生，同时提高了细胞内 GSH 的数量。通过提高脂质过氧化物水平并降低 GSH 水平，丹参酮IIA（250μM）对胃癌细胞有相反的影响，这两者都是铁死亡的指标。同一物质对铁死亡的调节作用在不同浓度下完全相反，具体原因需要进一步研究。

 

原药中存在的几个单体例子也存在于复方中。例如，温清饮含有黄芩和当归，芪参益气滴丸含有黄芪和丹参。这些单体调节铁死亡的机制各不相同，形成不同的复方时机制发生变化。这一现象值得进一步考虑。

 

中医药是经过五千年实践验证的真实医学经验的结果。许多复方已被无数人重复验证，在无数疾病的治疗中得到检验，也经受了从汉代到清代 300 多次瘟疫的考验。

 

然而，即使临床效果良好，由于缺乏足够的循证医学证据，它也没有在临床实践中得到广泛认可和应用。中药复方的药理机制多集中在治疗疾病的某一途径、某些靶点或某种功能活动上。

 

借助这些方法，研究者在一定水平（整个动物、器官、细胞或分子水平）部分揭示了中药复方多靶点药物作用机制，但大多数研究仅是对干预前后整个生物系统的模糊描述，或仅限于单一靶点或某一途径，缺乏系统网络水平的分析。

 

近年来，随着系统生物学和网络药理学等新技术的兴起，药物机制和新药研发已从传统的「单成分、单靶点、单疾病」研究模式发展到「多成分、多靶点、多途径」的方向，为未来研究使用类似多靶点中药复方治疗常见疾病提供了新思路。

 

 

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来源：荣格医药商情

编译：John Xie