皮肤衰老的幕后推手： 奥斯陆莫拉菌与皮肤衰老研究的新探索

落红不是无情物，化作春泥更护花。我们已经知道，皮肤表面拥有庞大而复杂的微生物生态系统。2008年美国率先宣布开启人类微生物组计划（HMP），随着全球科学界的不懈努力探索，人们对于微生物组的认识突飞猛进，科学家们也发现了皮肤共生微生物与皮肤健康之间的密切关联。皮肤是一个生态系统，考量皮肤和微生物之间互动关系，对于皮肤健康和皮肤衰老研究都具有重要的科学意义。形象地说，科学家们曾经把皮肤比喻作“土壤”，而微生物则像“植被”，两者之间存在一个相互关系：皮肤平衡的时候就如同一片整齐美观的绿地，如果这片绿地遭到了破坏，“土壤”会变得贫瘠，之后杂草丛生，导致皮肤出现各种疾病。

 

2024年9月11日，清华大学刘晓团队和复旦大学王久存团队在iMetaOmics在线发表了题为“Culture-dependent and -independent approaches reveal the role of specific bacteria in human skin aging”（依赖培养与非依赖培养的方法揭示特定细菌在人类皮肤衰老中的作用）的文章。 该研究发现了奥斯陆莫拉菌与皮肤衰老的相关性，奥斯陆莫拉菌可能会让皮肤胶原蛋白分解、细胞外基质分解的基因更活跃，还会让和细胞衰老有关的基因表达上调，这预示着奥斯陆莫拉菌可能会加速皮肤衰老。

这项研究通过对面部微生物组的系统性分析，建立了微生物与皮肤衰老表型之间的联系，指出奥斯莫拉菌作为潜在的促衰老微生物，可通过调节胶原代谢机制参与皮肤衰老进程。该研究成果为理解表观衰老提供了独特的新视角，对未来开发针对年龄相关皮肤问题的干预策略，丰富了对微生物-宿主皮肤衰老相互作用的科学理解。

 

什么是皮肤微生态？

在本专栏的第17集，我们曾经提到：人体皮肤的表面积约为 2 平方米，如果将毛囊和汗腺的面积计算在内，人体总表面积可能达到 25 平方米。 在这样一个人体最大的活跃器官上， 皮肤每小时就会脱落平均2亿个细胞，每天脱落总共近50亿个细胞。皮肤上常见的已知的微生物数量大约为每平方厘米10万个以上。它们与皮肤宿主共同构成了一个微型的“生态系统”，被称为皮肤微生态系统。

 

图 1. 研究的整体工作流程和皮肤表型与年龄的相关性分析

如果我们“春风得意马蹄轻”一般地去探索皮肤微生物组，我们能够“一日看尽长安花”般地看到皮肤微生物组的最前沿科学进展全貌吗？答案是：我们可以做到“一日看尽长安花”的，了解皮肤菌群前沿科学进展全貌的。2020年12月，国际顶尖学术期刊《自然》发表了关于“皮肤微生物组与人体的关系”的系列综述文章，为我们揭开了皮肤微生物组最新科学进展的完整画卷：

 

图 2. 皮肤微生物群及其与人体的关系解析，来源《Nature》

每个成年人体内及体外的细菌数量超过1兆个，总重量高达1.5公斤左右。数以万亿计的细菌、真菌、病毒、古细菌和小型节肢动物定植于皮肤表面，共同构成皮肤微生物组。皮肤微生物组，与皮肤表面的角质层组织、皮脂分泌物、微生物生长环境等共同构成了皮肤微生态系统。皮肤微生态的多元化平衡，对皮肤的健康具有至关的重要。皮肤的微生物群，正常情况下，与我们的皮肤组织和谐共处，不会引起炎症或感染。然而当皮肤微生态系统失去平衡，就可能引发产生皮肤炎症和疾病。

皮肤的微生物群通常分为常驻菌和暂住菌。常驻菌属于一组相对固定的微生物，通常在皮肤中发现，并在扰动之后可以重新恢复平衡。常驻菌通常被认为是与皮肤共生的，这意味着这些微生物是无害，并且可能对宿主有益。皮肤表面的暂住菌不会在体表永久定居，而是仅能在环境中存在并持续数小时至数天。如果保持适当的卫生，并且如果正常的常驻菌群、免疫反应和皮肤屏障功能完好无损，常驻菌和暂住菌在皮肤健康条件下不会致病。

然而，在微生态平衡环境改变之后，常驻和短暂的细菌种群可能发生增殖并引起疾病。例如，表皮葡萄球菌是一种皮肤共生菌，但在免疫功能低下的宿主中，可能变成一种机会性的病原体。此外，金黄色葡萄球菌可以是无症状携带者的常驻微生物，也可能是重要的病原体。

不同类型的皮肤微生物组具有完全不同的生理作用。例如油性皮肤与干性皮肤，面部皮肤与足部皮肤等不同类型、不同部位的皮肤，都拥有着多样化的微生物生态系统。皮肤表层的细菌可以与细胞相互作用，分泌抗菌肽或产生抗炎物质，加强细胞间紧密连接，加固皮肤屏障，训练免疫系统；而金黄色葡萄球菌则可能产生破坏表皮屏障的酶，分泌引起免疫反应的分子，刺激肥大细胞损伤皮肤。

 

图3. 皮肤微生物基因集（iHSMGC）。a的箱线图比较了 HMP 皮肤目录与 iHSMGC 在两组测序数据中的读取映射率；b 为特定微生物物种在人群中的流行率；c 箱线图比较 HMP 基因目录与 iHSMGC 中新鉴定基因的功能模块；d 箱线图表示参与某一功能模块的汉族样本基因相对丰度

总体来说，皮肤微生态系统对于皮肤健康具有以下生理作用：1.维持皮肤稳态的自我调节作用：皮肤微生态系统可以参与皮脂代谢，形成脂质膜，游离的脂肪酸形成一层酸膜，酸性环境维持肌肤屏障的稳定，抑制外来有害微生物的生长，因此皮肤微生物群有助于皮肤的屏障功能并确保皮肤稳态；2.营养作用：皮肤表面微生物系统，可以降解角质细胞、皮脂，同时产生维生素、氨基酸，使皮肤吸收，促进细胞生长，改善细纹、延缓衰老。3.防御作用：通过主动或被动机制保护宿主细胞，皮肤表面微生物可以帮助皮肤分泌抗菌肽，同时皮肤共生菌直接分泌抗菌肽，通过直接和间接的双重作用，增强皮肤的固有防御能力，抵御致病微生物和机会致病菌入侵“防止造成感染”； 4.促进皮肤伤口修复作用：皮肤共生生物与免疫系统不断交流，因此也参与伤口愈合。表皮葡萄球菌的存在被认为是与通过调节性CD8T细胞募集而对共生细菌具有特异性的非常规修复机制相关的积极因素。

 

M菌和C菌的里程碑式研究的最新发现

2021年3月，王久存团队联合华大基因团队，在  Microbiobe 杂志发表了题为“Characterization of the human skin resistome and identification of two microbiota cutotypes” 的研究论文。首次提出构建了跨人群的皮肤微生物基因集（iHSMGC），294位中国汉族人的前额皮肤样本分成了两个不同皮肤表型，并提出了“皮肤型”（cutotypes）概念，将中国人群皮肤分为C型和M型：痤疮丙酸杆菌（称为“ C-cutotyp”）和奥斯陆莫拉杆菌（称为“ M-cutotype ”）。C型皮肤：是以痤疮丙酸杆菌为主导，常见于年轻人，皮肤水分和油脂含量较高。而M型皮肤：是以奥斯陆莫拉菌为主导，多见于老年人，皮肤干燥、暗沉。这一分型不仅揭示了菌群与宿主表型的关联，还暗示特定菌群可能通过代谢途径（如维生素合成、脂肪酸代谢）影响皮肤老化过程。

研究发现，两种皮肤型，具有彼此不同的微生物特征和基因富集功能：C型皮肤微生物群落富集碳水化合物和甾醇代谢、脂肪酸合成等，而M型皮肤微生物则会富集氨基酸、芳香族化合物代谢、耐药性等；宿主皮肤状态也显示出明显差异，C型皮肤水分油脂含量高，以年轻人居多，而M型皮肤水分油脂含量偏低，肤色暗沉偏黄，以老年人居多。两种“皮肤型”好似两个相对独立的微生物稳态。基于皮肤型这一新的分型方式，可以简化微生物个体差异性的评估，方便人们抓住核心问题的主要差异特征，进而实现潜在的个性化诊断和精准干预。

 

奥斯陆莫拉菌与皮肤衰老的关系研究

研究对来自中国人群的 822 份面部微生物样本及其相应部位的 14 种皮肤表型进行了关联分析，研究团队鉴定出了多种与表型相关的微生物物种。随后从皮肤中分离出三种关键物种并使用其培养滤液与皮肤角质形成细胞、成纤维细胞互作，结果显示奥斯陆莫拉菌能调节胶原代谢、细胞外基质的组装、并参与多个细胞衰老过程。本项研究可为皮肤抗衰老干预提供新思路。

 

图4. 两种皮肤型的功能模块和临床差异。a 为PCoA 分析展示了两种皮肤型中差异 KEGG 模块（D 级）相对丰度的分布情况；b 的条形图展示两种皮肤型中功能模块的不同富集情况；c 为五种维生素合成的反应步骤；d 的箱线图比较两种皮肤型的临床参数和抗生素抗性基因（ARGs）丰度

为了进一步探索上述数据中提到的奥斯陆莫拉菌M. osloensis、痤疮丙酸杆菌C. acnes和表皮葡萄球菌S. epidermidis（一种著名的优势皮肤共生菌）与年龄和表型关联背后潜在的宿主-微生物相互作用，研究团队采用上述共生菌的上清液，对人类的表皮角质形成细胞和原代真皮成纤维细胞进行了 RNA-seq 分析和RT-qPCR 结果验证。在奥斯陆莫拉菌的菌液上清的处理下，HaCaT细胞的GO分析显示，主要调节胶原蛋白分解过程、细胞外基质分解和胶原蛋白代谢过程的差异基因明显富集；HaCaT细胞的RT-qPCR结果证实，多种基质金属蛋白酶（MMPs）的 RNA 表达显著上调；人类皮肤成纤维细胞中与细胞衰老有关的差异表达基因明显上调。研究表明，M型菌再皮肤中的富集，可能与胶原降解酶（如基质金属蛋白酶）的表达相关，可能会加速皮肤弹性丧失。并且，M型皮肤中耐药基因富集可能加剧菌群失衡，导致慢性炎症和氧化应激，进一步促进老化。

未来展望

基于上述发现，刘晓研究团队和王久存研究团队的研究为皮肤抗衰老提供了一中潜在的新思路——第一，通过动物模型或皮肤模型研究，明确特定菌株及其代谢产物如何调控皮肤细胞衰老通路；第二，结合转录组、蛋白质组等多组学研究数据，全面解析菌群-宿主互作网络；第三，开发基于皮肤菌群的诊断标志物，实现衰老程度的无创评估。第四，针对M型皮肤补充脂质成分，抑制奥斯陆莫拉菌过度增殖。

王久存团队的上述研究成果，不仅揭示了皮肤微生物组在衰老中的复杂作用，也为精准医学提供了理论依据。复旦大学王久存团队的研究，不仅填补了中国人群皮肤菌群数据的空白，更将微生物视角引入抗衰老领域，为未来开发新型干预手段奠定了科学基础。随着技术的进步，或许不久后，我们就能通过“定制菌群”实现“冻龄”梦想。皮肤微生物组如同一个动态的生态系统，其平衡与失衡直接影响着皮肤的“年轻态”。 从理论上来说，活的益生菌是能够在化妆品中发挥作用的，虽然我们目前法规允许使用的依然只是灭活的益生菌滤液作为化妆品添加剂。从皮肤外用产品的角度，未来我们有可能同样实现，通过直接添加益生菌活体添加剂，来抑制奥斯陆莫拉菌（M菌）的过度增殖，通过皮肤微生态环境的“年轻化”，来实现皮肤健康状态的“年轻化”。

作者：陈迪，美丽面面观主理人、前欧莱雅集团抗衰老科研带头人、前玫琳凯中国首席科学

 

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来源：荣格-《 国际个人护理品生产商情》

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