从去年FDA批出的4款TIDES药，看寡核苷酸与肽类药物创新应用潜力

在创新药研发的赛道上，肽类和寡核苷酸药物正悄然崛起，成为治疗复杂疾病的锐利武器。

 

近期，英国的纽卡斯尔大学和帝国理工学院、南非的夸祖鲁-纳塔尔大学以及西班牙的巴塞罗那大学等全球多个知名研究机构的研究人员发表在《Pharmaceuticals》期刊上的文章分析了 2024 年 FDA 批准的四款 TIDES 类药物（Therapeutics Involving Drugs Evolving Synthetically，寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物），深入探讨了它们的化学结构、医学靶点、作用机制、给药途径及常见不良反应。

 

 

在过去的 2024 年，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准了五十种新分子实体（NMEs），其中包括 34 种新化学实体（NCEs）（含 2 种寡核苷酸、2 种肽类和 30 种小分子）以及 16 种生物制剂（单克隆抗体、抗体-药物偶联物、酶和蛋白质），使过去 9 年 FDA 总计批准的新分子实体达到 420 种。

 

 

FDA 去年批出的四款新型 TIDES，其中包括两款寡核苷酸药物和两款肽类药物，进一步证明了这类药物作为传统药物有效替代品的重要性日益凸显。

 

 

当许多药企正专注于扩大现有药物产能之际，TIDES 类药物的开发并未停滞。实际上，从各大药企的研发管线来看，肽类和寡核苷酸药物正处于蓬勃发展阶段。

 

 

总部位于英国的临床阶段的生物制药公司 Bicycle Therapeutics 正在开发 10 种肽类药物，美国针对遗传疾病的 RNA 干扰治疗的生物制药公司 Alnylam 推进着 17 种寡核苷酸药物，主要关注糖尿病和肥胖症等代谢疾病的丹麦生物技术研究公司 Zealand Pharma 研发 6 种肽类药物，诺和诺德则在研发 9 种肽类和 4 种寡核苷酸药物，礼来也有 6 种肽类和 4 种寡核苷酸药物处于各个临床阶段。

 

根据 Future Market Insights 的数据，肽类药物市场 2023 年价值 100 亿美元，预计到 2033 年将达到 1060 亿美元，年复合增长率达到惊人的 10.8%。

 

 

Part 1

寡核苷酸，基因疾病精准靶向新武器

 

化学修饰和递送技术飞速发展之下，寡核苷酸药物在治疗先前被认为“无法成药”的 RNA 靶点方面展现出前所未有的潜力。2024 年 FDA 批准的两款寡核苷酸药物——Imetelstat 和 Olezarsen，标志着该领域又一重大进步。

 

Imetelstat 是一种反义寡核苷酸，结构上由 13 个单链 DNA 组成，每个单体在 3' 位置都有氨基取代基，通过硫代磷酸酯连接，创新的化学结构设计是为了增强寡核苷酸的稳定性，而其 5' 末端则与棕榈酰脂肪链通过氨基丙二醇间隔物连接。

 

 

该药物于 2024 年 6 月 6 日获 FDA 批准，用于治疗低至中危-1 级骨髓增生异常综合征（MDS）且输血依赖性贫血的成人患者，尤其针对那些红细胞生成刺激剂（ESAs）不适用的患者。Imetelstat 通过靶向端粒酶的 RNA 模板，抑制其功能，从而阻止细胞分裂，减缓疾病进展。

 

在临床研究中，Imetelstat 显著改善了骨髓纤维化患者的症状反应和总体生存率。在低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）的 II/III 期研究中，Imetelstat（每 4 周 7.1 mg/kg）相比安慰剂显著提高了红细胞输血独立性。尽管存在 3/4 级血细胞减少的不良反应，但通过剂量调整，其安全性仍然可控。

 

Olezarsen 是由 20 个 DNA-RNA 单链组成的反义寡核苷酸，采用混合设计，一半单体含有 2'-脱氧核糖，另一半则在每个末端包含五个单元，这些单元具有 2'-甲氧基乙氧基取代的核糖单元，通过硫代磷酸酯连接。值得注意的是，该药物在 5'末端与肝细胞靶向树枝状配体结合，是第六个使用 ESC-NGalNAc 平台的寡核苷酸治疗药物。

 

 

Olezarsen 于 2024 年 12 月 19 日获 FDA 批准，作为饮食辅助治疗，用于降低家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者的甘油三酯。FCS 是一种罕见的遗传疾病，特征是分解乳糜微粒的能力受损，导致严重的高甘油三酯血症。

 

作为反义寡核苷酸，Olezarsen 靶向载脂蛋白C-III（APOC3）mRNA，促进其通过 RNase H1 降解，从而增强甘油三酯清除，改善血浆甘油三酯浓度。

 

在临床试验中，Olezarsen 在 50mg 和 80mg 剂量下分别使甘油三酯水平降低了 49.3 和 53.1 个百分点，显著优于安慰剂（p<0.001）。急性胰腺炎发作在 Olezarsen 组（4.3%）也明显低于安慰剂组（48%）。

 

Olezarsen 的前身 Volanesorsen 在 2019 年 5 月获得欧盟批准，但因安全性问题未获 FDA 批准。然而，当该寡核苷酸链进一步与肝细胞靶向配体结合并优化为 Olezarsen 后，最终获得了 FDA 的认可。

 

 

Part 2

从简单氨基酸到复杂疾病治疗

 

肽类药物处于小分子和生物制剂之间，具有高特异性、低免疫原性和成本效益高的特点。2024 年 FDA 批准的肽类药物中，前药策略尤为突出，提供了更精准的靶向治疗方案。

 

Palopegteriparatide 是甲状旁腺素类似物 PTH(1-34) 的前药，通过连接剂与载体分子（分支状甲氧基聚乙二醇）结合，在循环中屏蔽受体结合并延长半衰期。该药物于 2024 年 8 月 9 日获 FDA 批准，用于治疗成人甲状旁腺功能减退症。

 

 

在生理 pH 值和皮肤温度下，PTH(1-34) 被释放，模拟内源性分泌，而载体则通过肾脏排泄。它通过动员骨骼中的矿物质，增强肾钙重吸收，增加磷酸盐排泄，并促进维生素 D 合成以增加钙吸收，通过 PTH1R 在成骨细胞、骨细胞和肾细胞上发挥作用。

 

Palopegteriparatide 在临床研究中显示出显著的治疗效果。在 PaTHway 试验中，93%的参与者实现了常规治疗的独立性，24 小时尿钙正常化，并且耐受性良好。更重要的是，该药物还证明可以改善慢性甲状旁腺功能减退症患者的肾功能，在第 52 周显著提高了估计肾小球滤过率（eGFR）。

 

Pegulicianine 是一种光学成像剂，具有 GGRK 连接剂和含 Cys 的分支侧链。该药物于 2024 年 4 月 17 日获 FDA 批准，用于乳腺癌成人患者的荧光成像，在切除原发标本后的腔内手术中检测癌组织。

 

 

作为前药，Pegulicianine 在被组织蛋白酶和基质金属蛋白酶（MMPs）切割前保持光学不活性。这些酶在肿瘤和肿瘤相关细胞周围浓度较高。切割后产生的片段 2 和片段 3 是荧光代谢产物，而片段 1 QSY21 包含荧光淬灭剂，使完整分子保持不活性。

 

 

在临床试验中，使用 Pegulicianine 的荧光引导手术（pFGS）显著改善了每个边缘的敏感性，与标准病理学相比，显著降低了患者再次手术的需求。尽管该药物对于无癌区域的特异性高（86.5%），但对检测所有癌区的敏感性中等（49.1%），因此应作为手术判断和成像的补充，而非替代。

 

Levacetylleucine 严格来说不是肽类，而是乙酰化亮氨酸，但作为肽类基本构建单元的氨基酸，其重要性值得关注。该药物于 2024 年 9 月 24 日获 FDA 批准，用于治疗 C 型尼曼匹克氏症（Niemann-Pick C 型疾病，NPC）成人和体重≥15kg 的儿科患者的神经系统表现。

 

 

NPC 是一种罕见的遗传疾病，由 NPC1（95%）或 NPC2（5%）基因突变引起，导致胆固醇转运中断，最终损害器官并引起进行性神经症状。目前尚无 NPC 的治愈方法，但临床试验表明 N-乙酰-L-亮氨酸（NALL）可以改善NPC患者的临床症状。

 

在 Niemann-Pick C 型模型中，Levacetylleucine 改善了线粒体能量代谢，改变了葡萄糖和抗氧化剂途径。在临床试验中，12 周的 NALL 治疗相比安慰剂改善了神经系统状态，未报告与 NALL 相关的不良事件。

 

 

Part 3

AI 驱动下的 TIDES 研发

 

人工智能和机器学习正在加速肽类和寡核苷酸药物的发现过程。通过快速数据分析、候选物鉴定和预测建模，AI 正在推动这一领域的创新，特别是 AlphaFold 等工具的崛起，进一步推进了基于肽类的药物发现。

 

化学设计和递送平台正持续创新，预计肽类和寡核苷酸的治疗应用将进一步扩大，推动疗效、安全性和患者预后的改善。

 

从各大制药公司的研发管线来看，TIDES 类药物正处于蓬勃发展阶段。这些创新疗法将继续为复杂疾病，尤其是遗传性疾病提供有效的治疗选择，为患者带来新的希望。

 

 

 

Part 4

寡核苷酸药物市场竞争格局

 

在寡核苷酸药物领域，化学修饰与递送系统的创新正在推动行业前行。

 

以肝脏靶向策略为例，近年来在寡核苷酸治疗中获得了广泛应用，其实现方式有两种，一是通过链末端共轭树状配体（如 ESC-GalNAc 平台），二是通过直接连接到序列中特定单体的核糖单元的取代基。

 

GalNAc 策略较基于纳米粒子的递送方法具有显著优势，包括增强的效力、更高的生产成本效益以及炎症副作用的减少。Imetelstat 和 Olezarsen 的成功批准，进一步证明了这类创新递送技术的临床价值。

 

目前，全球已有 21 种寡核苷酸治疗药物获得FDA批准，包括 11 种反义寡核苷酸（ASO）、3 种适配体、6 种小干扰RNA（siRNA）和 1 种机制尚不明确的化合物 defibrotide。

 

寡核苷酸药物在细胞摄取和生物分布方面仍面临挑战，不过脂质纳米粒子和 GalNAc 共轭物等递送技术的进步，已显著提高了其稳定性和组织特异性。

 

 

Part 5

肽类药物创新与临床应用挑战

 

肽类药物由于其在体内的短暂半衰期，长期面临临床应用的挑战。

 

为解决这一问题，研究人员正在探索各种稳定化策略，如环化、脂质化和聚乙二醇化（PEGylation），以增强其治疗潜力。2024 年 FDA 批准的 Palopegteriparatide 正是利用了聚乙二醇化技术显著延长了药物在体内的半衰期。

 

在疾病治疗领域，肽类药物正展现出独特价值。

 

2023 年，一种肽类药物成为首个被批准用于治疗 Rett 综合征的药物；2024 年，肽类和修饰氨基酸在治疗 NPC 等罕见遗传疾病方面也取得了突破。这些成功案例表明，肽类药物在解决复杂疾病方面具有独特优势。

 

当下，各大药企也在积极布局肽类药物研发。随着合成方法的改进，特别是固相肽合成（SPPS）技术的优化，肽类药物的生产流程已显著简化，大大扩展了肽类药物的临床开发管线。

 

 

Part 6

前药策略是提高精准度与延长半衰期的关键

 

在 2024 年 FDA 批准的 TIDES 药物中，前药策略作为一种更精准的治疗方法备受关注。该策略在保护药物的同时，减少副作用和脱靶效应，显著提高了治疗精准度。

 

以 Palopegteriparatide 为例，通过将分支状甲氧基聚乙二醇整合到其活性成分中，屏蔽了受体相互作用，从而延长了药物在循环中的半衰期。

 

另一个典型案例是 Pegulicianine，该药物在被肿瘤周围和肿瘤相关细胞丰富的酶切割前保持不活性状态，切割后产生荧光代谢产物。

 

前药策略的成功应用，为未来 TIDES 药物的研发提供了新的思路，特别是在提高靶向精准度和延长药物半衰期方面具有重要价值。

 

 

Part 7

结语

 

去年 FDA 批准的四款 TIDES 药物展示了肽类和寡核苷酸在治疗遗传性疾病、血液系统疾病和肿瘤等领域的独特价值。通过化学修饰、靶向递送系统和前药策略的创新应用，这些药物在提高疗效、延长作用时间和减少副作用方面取得了显著进步。

 

人工智能和机器学习技术在药物研发中的深入应用之下，肽类和寡核苷酸药物的发现和优化过程将进一步加速。未来，创新疗法有望为更多复杂疾病提供有效的治疗选择，为患者带来新的希望。对于中国医药企业而言，可通过加强基础研究、推动技术创新和加速产业化进程，有望在这一高增长领域占据重要位置，为全球患者提供更多创新治疗选择。

 

 

 

参考材料：

Al Musaimi, O., AlShaer, D., de la Torre, B. G., & Albericio, F. (2025). 2024 FDA TIDES (Peptides and Oligonucleotides) Harvest. Pharmaceuticals, 18(3), 291. https://doi.org/10.3390/ph18030291

 

来源：荣格医药商情

作者：John Xie