为何同样的药，效果不同？肠道菌群或是关键

在药物研发的漫长征途中，科学家们不断面临一个根本性挑战——同一药物为何在不同患者身上疗效迥异？年龄、遗传基因和饮食习惯一直被视为影响药物代谢的主要因素，但近年来，一个新的“关键玩家”正逐渐浮出水面——肠道微生物组。

 

理解肠道菌群如何影响药物代谢已成为全球医药研究的重要方向。近日，刊登在《自然化学》（Nature Chemistry）上的一项突破性研究揭示了肠道常见细菌可如何代谢口服药物，特别是针对 G 蛋白偶联受体（GPCR）的药物，这可能直接影响药物的最终疗效。

 

 

 

Part 1

药物疗效的微生物学拼图

 

研究团队表示：“某些药物的疗效需要时间才能显现，且在长期效果和副作用方面因人而异。虽然遗传因素和饮食等多种因素导致这些差异，但我们认为肠道细菌在其中扮演着关键角色。这些微生物可能通过化学修饰药物分子，从而影响药效。”

 

在这项研究中，研究团队选取了人类肠道中常见的 30 种细菌菌株，将 127 种针对 G 蛋白偶联受体的药物分别添加到微生物群落中，并测量这些药物是否被代谢以及产生了哪些化合物。

 

结果显示，在这 127 种药物中，有 30 种被微生物群落代谢，其中 12 种被大量代谢（定义为消耗水平高于 80%）。

 

 

 

Part 2

药物靶点“明星家族”——G蛋白偶联受体

 

G 蛋白偶联受体（GPCR）是一类广泛存在于细胞表面的大型受体家族，负责将外部化学信息（如激素）与细胞内信号通路连接起来。它们参与众多细胞过程，并与多种疾病通路相关，包括各类神经退行性和精神疾病。

 

目前，已有超过 400 种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物靶向作用于 100 多种 GPCR，更多药物正在开发中或处于临床试验阶段。了解影响 GPCR 靶向药物疗效的因素，对临床实践具有重大意义。

 

“测试所有 400 多种 GPCR 药物的微生物代谢是不现实的，所以我们根据关键化学结构选择了 127 种代表性 GPCR 药物。这些选定的药物反映了完整集合中的大部分多样性。”

 

 

Part 3

微生物代谢的典型案例——iloperidone

 

研究人员特别深入研究了一种被大量代谢的药物——iloperidone，这是一种用于治疗精神分裂症和双相I型障碍的多受体拮抗剂，其中包括多巴胺 D2 受体。

 

“我们发现 Morganella morganii 这一特定细菌菌株能将伊洛哌利酮分解成几种不同的化合物。这一发现表明，可能存在比我们在过去研究中观察到的更多的药物分解产物。”

 

对于这对正在服用 iloperidone 的患者意味着什么？研究团队表示：“这可能有助于科学家更好地理解药物在肠道中的处理方式。但需要注意的是，我们的发现仍处于研究阶段，并在实验室环境中观察到。在获得更多信息之前，患者不应在未咨询医疗服务提供者的情况下改变用药。”

 

 

 

Part 4

药物代谢的协同与个体差异

 

研究过程中，科学家们发现菌群代谢药物的方式既有单独菌株的固有代谢模式，也有多种菌株之间的协同作用。这种复杂的相互作用可能部分解释了为什么药物代谢在不同个体之间存在显著差异。

 

更令人惊讶的是，研究还发现某些细菌能够对药物分子进行非常规的修饰。例如，肠道共生菌混合物可以在 iloperidone 中引入硫原子，形成噻吩结构；而 Morganella morganii 则通过级联反应将氨基酸衍生的三环系统整合到药物代谢物中。

 

这些发现揭示了人类肠道共生细菌通过多种生物转化途径对 GPCR 靶向药物结构和活性的广泛影响。

 

 

Part 5

个体化用药的新视角

 

随着对肠道微生物组与药物相互作用认识的深入，个体化用药策略迎来新的发展方向。“我们下一步将致力于识别肠道细菌中负责这些变化的特定酶。我们希望通过靶向这些微生物酶，可以提高药物在不同人群中的一致性和有效性。”

 

除 GPCR 靶向药物外，研究团队认为这一方法还可应用于研究其他口服化合物：“这包括不同类别的药物、氨基酸等营养物质、食物中的化学物质、可能被意外摄入的污染物，甚至人体自然产生的物质。我们特别关注肠道微生物如何化学修饰这些化合物，以及这些变化如何影响人体和微生物本身。”

 

这项研究强调了肠道微生物对药物代谢的重要影响，凸显了在开发个体化药物时考虑个体肠道微生物组的重要性。随着科学家继续探索这一领域，我们对药物作用机制的理解正在发生根本性变化，这可能彻底改变药物研发和临床用药的策略。

 

 

参考文献：

Wu Q, Song D, Zhao Y, et al. Activity of GPCR-targeted drugs influenced by human gut microbiota metabolism. Nat Chem. 2025. doi: 10.1038/s41557-025-01789-w

 

来源：国际医药商情

综合编译：John Xie