衰老的生物标志研究新进展： 细胞外基质变化与社交隔离

地球已经诞生46亿年了，但是人类真正开始解开生命密码，可以说只有169年的历史。1856年，奥地利贫苦花匠之子，传道士孟德尔（生物学家和数学家）在圣托马斯修道院开始了长达8年对豌豆遗传密码的研究。从那时开始，169年来人类对于生命科学的探索突飞猛进，从器官到细胞，从细胞到基因，人类终于逐渐揭开了上帝造人的密码。

细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）是细胞赖以生存的环境，主要由胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸等多种大分子构成，就像细胞依附的“骨架”，它不仅为人体细胞单元提供了结构上支持，还影响了细胞的多种功能表达行为；在本专栏过往总共31集前沿科学系列综述论文章中，我们先后在本专栏的第6集探讨过ECM对细胞行为的影响; 笔者作为情绪护肤和神经美容学领域的研究者，多次在本专栏的第1集、第7集、第11集、第20集分别讨论过了情绪与免疫系统的关系、神经美容学、情绪波动对皮肤健康的影响、愉快触觉的神经生物学基础。但是过往我们在本专栏，并没有探究过细胞外基质、以及心理健康这二者与衰老的生物指标之间的直接关系。

好消息是，2025 年 4 月 17 日科学界有了最新的重大发现：来自法国索邦大学 Guido Kroemer等人在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为《From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging》 的论文综述；他们在2023年1月19日提出的衰老十二大标的基础上，进一步提出了第十三和第十四大衰老标志的最新观点：细胞外基质变化（Extracellular matrix changes）和社交隔离（psychosocial isolation），从而将衰老标志从十二大标志扩展为十四大标志，为人体衰老的生物机制研究，铸就了两大新的里程碑！

在2023年发表的《Hallmarks of aging: An expanding universe》的综述中，科研团队将十二大标志被分为三类：

1. 主要标志（驱动衰老进程）：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、细胞自噬失能；
2. 拮抗标志（对主要标志的变化做出响应）：营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老；
3. 整合标志（解释衰老表型）：干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、菌群失调。
然而在前沿科学研究突飞猛进的高速发展之下，仅仅两年之后，细胞外基质变化和社交隔离成为第十三和第十四大衰老标志；

图1. 人体衰老的十四大标志及分类（新增了细胞外基质变化和社交隔离）
资料来源：参考文献1

衰老的第十三大标志——细胞外基质变化

衰老是一个复杂的生物学过程，涉及基因组不稳定性、表观遗传改变、蛋白质稳态失衡、线粒体功能障碍、细胞衰老和细胞外基质（ECM）重塑等多个层面的变化。在这些机制中，ECM作为组织微环境的核心组成部分，其结构和功能的改变正逐渐被认识到是驱动衰老进程的关键因素之一。ECM是由胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖等大分子组成的复杂网络，它不仅为细胞提供物理支撑，还通过整合素介导的机械信号传导和生长因子调控参与细胞命运决定。ECM作为组织结构和功能的重要支撑系统，近年来在衰老生物学领域引起了广泛关注。大量研究表明，ECM不仅提供机械支持，还在细胞信号传导、组织稳态维持和应激防御中发挥关键作用。

裸鼹鼠是自然界中的“长寿明星”，其平均寿命可达40年（普通小鼠的寿命仅有仅2-3年），且几乎终生不患癌症；研究发现，在裸鼹鼠体内的ECM中，富含高分子量透明质酸（HMM-HA），这种物质像“细胞保护罩”一样，能抵抗炎症、氧化应激和癌症。研究者通过给裸鼹鼠的 HAS2基因（可以表达HMM-HA）移植到小鼠体内，成功让小鼠的寿命延长了约12%，同时减少了癌症发生，实现了小鼠的年轻化（这种基因改造的小鼠被称为 nmrHas2小鼠）。通过诱导基因表达，使nmrHas2小鼠多个器官（如肌肉、肾脏、肠道）的HMM-HA水平显著升高。与对照组相比，在体内HMM-HA含量水平提高之后，nmrHas2小鼠的中位寿命延长4.4%，最长寿命延长12.2%，且老年小鼠的“生物学年龄”更年轻（通过DNA甲基化时钟检测），并且运动能力、握力、骨骼密度等多项生理指标显著均优于对照组。

以上研究揭示了ECM成分HMM-HA的三大抗衰老机制：一是直接抑制炎症，HMM-HA能调节免疫细胞（如巨噬细胞），减少促炎因子释放，促进抗炎反应。二是抗氧化保护：HMM-HA帮助细胞抵抗氧化损伤（如过氧化氢），提高存活率。三是维护肠道健康：增强肠道屏障功能，减少“肠漏”，抑制由肠道菌群失调引发的全身性炎症。

图2. 植入了裸鼹鼠的 HAS2基因的 nmrHas2小鼠的寿命
显著延长且生理指标显著改善
资料来源：参考文献2

细胞外基质变化，整个生物体的衰老过程都伴随着细胞外基质粘弹性逐渐降低，细胞外基质成分透明质酸能够发挥延长寿命和健康寿命等一系列益处，此外，细胞外基质对线粒体稳态、细胞衰老以及干细胞耗竭都有着显著影响，细胞外基质变化既可能是衰老的原因，也可能是衰老的结果。因此，细胞外基质变化满足上述三个严格标准，可被视为衰老的一个新的整合标志。

衰老的第十四大标志——社交隔离

根据世界卫生组织（WHO）的定义，“心理健康是一种精神状态，使人们能够应对生活中的压力，发挥自己的能力，学习和工作出色，并为社区做出贡献”。

“心理社会适应”这一概念指的是个体与其社会和经济环境之间持续存在的张力，这种张力伴随我们从出生到死亡的个人轨迹。这种冲突需要通过不断适应来解决，以优化个体应对挫折的能力、处理缺乏积极社会关系的问题、避免事故和个人自我毁灭、成功竞争资源以及为社会群体的集体成功做出贡献，同时主动做出正确的决策。适应不良的反应会破坏主观幸福感，危及个体在社会经济体系中的地位甚至生存。

退休后的老年人在脱离工作环境和社交圈之后，特别是独居老人，由于缺乏亲人、朋友的陪伴，从而感到孤立无缘和内心焦虑。但这种长期的心理-社会隔离并非只是“心情不好”这么简单，而是会直接损害老年人的生理健康并加速其衰老进程：焦虑、抑郁、孤独感和睡眠的障碍，都会持续激活身体的“应激系统”，激活神经内分泌免疫系统，让身体一直处于本能中的的警戒、应激状态，久而久之，就会在生理上累积炎症性衰老。这些心理-社会隔离因素已被证明会损害免疫功能、增加炎症水平、影响心血管健康。

总结与展望

过去二十年的科学研究已经证实，细胞外基质（ECM）不仅仅只是为组织和机体提供力学支持和物理强度。ECM的刚度和弹性还会广泛影响细胞的所有生物学行为过程，包括扩散、生长、增殖、迁移、分化和类有机物的形成等等。细胞外基质对细胞的形状、结构、功能、存活、增殖、分化、迁移等一切生命现象具有全面的影响，因而无论在胚胎发育的形态发生、器官形成过程中，或在维持成体结构与功能完善（包括免疫应答及创伤修复等）的一切生理活动中均具有不可忽视的重要作用。

ECM具有高度的生物活性，ECM并非仅仅是医学美容的注射填充材料，而是对于人体细胞功能有着举足轻重的影响。细胞外基质是由组织中的细胞所分泌的产物，其核心成分包括了胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白等，是一个复杂的集合体，一个小小的人体“宇宙”。除去本身的结构功能，细胞外基质具有重要的抗衰老生理活性。

图3. 社交隔离心理指标与衰老生理指标的相关性研究
资料来源：参考文献7

有研究发现：根据2006年的人口普查数据，在日本冲绳地区每10万人中拥有54.4位百岁老人。全岛有百岁老人650位，比例是发达国家百岁老人的4-5倍。研究发现，日本冲绳老人生活的社区都很紧密，他们每个人都互相认识。他们经常会在被称为“moai”的团体进行社交聚会。尽管冲绳曾经是日本最贫穷的地方，但是冲绳人属于社交活跃型人，通过社交可以接触更多的人，使人更长寿、更健康。

通过对第十三和第十四衰老标志物的等衰老基础研究的深入进行，预示着现代医学将进入精准老年医学时代。和传统的老年医学不一样，精准老年医学不只是治疗已经生病的老年人，而是针对所有成年人，通过多组学技术，可以全面了解生命个体的基因、细胞、蛋白质、代谢物等信息，找到和衰老以及疾病相关的风险因素人体的预测健康状况，发现疾病的早期迹象，从而进行个性化的医学干预，让人们保持健康并延长寿命！

作者：陈迪（Daniel Chen）
      美丽面面观科普自媒体主理人，前欧莱雅集团抗衰老科研带头人，前玫琳凯中国首席科学家

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来源：荣格-《 国际个人护理品生产商情》

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