美研创新：日本化妆品行业皮肤抗衰老研发最新动向

日本从1970年起逐步进入老龄化社会，2005年成为全球首个进入超级老龄化社会的国家。而中国从老龄化到深度老龄化仅用了21年（2001-2022年），所带来的各种压力日益紧迫。日本社会在应对老龄化问题积累了不少经验，为其它国家提供了参考价值。了解日本的皮肤抗衰老化妆品市场变迁及头部企业研发的最新动向，有助于借鉴其经验，寻求化妆品领域的抗衰老解决方案。

 

日本抗衰老化妆品市场概况

皮肤衰老是人体衰老最表观的特征之一。随着年龄增长，皮肤会失去天然弹性，变得更薄、更脆弱、更松弛，并出现皱纹下垂。一般而言，衰老是不可逆的。但生命科学进步之下，人们认识到部分可标记的衰老表型通过干预可以减缓、停止甚至部分逆转衰老[1]。抗衰老化妆品就是靶向此类与年龄相关的衰老表现，如皮肤弹性、皱纹、色斑、下垂等，在日本作为功效产品可以是“化妆品”或“医药部外品（药用化妆品或特殊化妆品）”。

日本抗衰老护肤品市场的发展与日本市场监管制度创新密切相关。日本的医药部外品监管制度的核心原则在于通过科学验证和法规监管，为消费者提供兼具安全性与针对性的解决方案。1971年，资生堂推出首款医药部外品防晒霜，开启防晒产品功效认证时代。日本抗衰老护肤品市场初步成型于1980年代，医药部外品扩展到了美白、祛斑领域，迄今获得日本PMDA认证的美白功效成分约20种。2006年，日本发布了抗皱产品评估的行业指南。2017年，POLA开发的NEI-L1率先获得厚生劳动省抗皱有效成分认证，含NEI-L1的护肤品可宣称改善皱纹，开创抗衰老护肤品新时代。

 

图 1. 日本抗老化化妆品市场规模

 

2017年，日本抗衰老护肤品的销量增量出现峰值（见图1），资生堂、高丝等企业相继推出了抗皱护肤品。后续日本抗衰老护肤品市场规模日趋平稳，市场已趋成熟，期待出现新突破。对此，日本护肤三巨头资生堂，KOSE和POLA都加大了基础研发投入。下文就将介绍它们的抗衰老研究重点——资生堂基于动态平衡理论研究皮肤衰老机制，POLA专注代谢失调与个体差异问题，KOSE除细胞自噬研究外还开创性引入干细胞外泌体技术。

 

皮肤下垂的基础研究

所有肉眼可见的皮肤衰老现象中，松弛下垂是最明显且不易掩盖。以往的化妆品研发一直针对皮肤表面皱纹，其出现在皮肤的浅表区域，而不是面部形态变化的下垂。直到最近，资生堂将皮肤抗衰老的研发重点转向下垂。由于下垂是一个新领域，需要从头开始定义其内涵，并建立有效的定量评估方法。

皮肤下垂是在重力作用下导致的面部形态变化，和表皮，真皮、皮下组织及皮肤附属器发生的变性有关。过去了解皮肤的结构主要靠医学解剖等方法，但皮肤衰老研究显然不能采用“刻舟求剑”的方法。资生堂的江连智畅博士采用先进的皮肤成像技术创立了一套非侵入式的皮肤老化评测方法，实现了皮肤衰老的图像评价从2-D到4-D的数据化可视化方法迭代，创下了连续四届获得IFSCC大奖的纪录。通过这个研究项目，资生堂明确了面部下垂和年龄的增长、性别差异以及与其他衰老迹象的关联关系，发现了导致与年龄相关的下垂的各种关键因素。

 

图 2. 皮肤下垂与真皮“动力带”

( 1）随着年龄增长，汗腺距离皮肤表面的深度也会随之减小，导致真皮空洞化，真皮层的完整性丧失^[2] 。(2）皮下脂肪渗入真皮层会导致皮肤结构被破坏，影响皮肤的支撑力和弹性，导致皮肤松弛和皱纹的加深^[3,4,5]。（3）毳毛减少与皮肤弹性和下垂有关，应为毳毛减少和立毛肌的健康状况有关^[6]。（4）面部肌肉系统就是皮肤下垂有关的动力带，肌肉的损伤、面部皮肤特征结构（锚定结构）的丧失是导致皮肤下垂的关键因素^[7]。基于这些发现，资生堂聚焦皮肤形态的护肤新靶点建立了各种维持真皮“动力带”，改善下垂的基础美容方法，如面部按摩，定向拉伸、情绪刺激，结合使用相关功效护肤品，从而实现面部年轻化，将有可能为护肤领域开辟新天地。

 

皮肤免疫研究

皮肤是人体最大的器官，也是抵御外部环境侵害的第一道屏障。作为人体最大的免疫器官，其包含多种类型的免疫细胞，如朗格汉斯细胞、常驻记忆T细胞（表皮CD8+为主，真皮CD8+和CD4+共存）、真皮树突状细，巨噬细胞和先天淋巴细胞等。这些细胞分布于表皮和真皮中，通过多种机制维持皮肤屏障功能并参与免疫应答。皮肤常驻免疫细胞与皮肤衰老密切相关。随着年龄增长，皮肤常驻免疫细胞的功能和数量发生改变，导致免疫监视能力下降、慢性炎症增强、修复能力减弱，进而加速皮肤老化。

资生堂在皮肤免疫学领域已有超过30年的研究历史。 30多年前资生堂就以朗格汉斯细胞为靶标，开创了“皮肤免疫”领域的研究^[8]，持续至今，且不断取得突破。皮肤组织衰老的原因之一，在于不分裂的衰老细胞的积累。目前，衰老细胞裂解、基于免疫的衰老细胞清除、以及SASP（衰老相关分泌因子）的中和是三大主流的靶向策略。最近，资生堂的研究员发现了皮肤免疫细胞清除衰老细胞的新机理：免疫细胞CD4+ T细胞（CD4 CTL）能够识别并清除皮肤中会因积累而引发慢性炎症的衰老细胞^[9]。

 

图3. 山茶籽发酵提取物促进表皮产生CXCL9 ，诱导的CD4+ CTL消除衰老细胞

起初，研究员发现衰老成纤维细胞数量在老年样本中很高，随之而来的是杀伤性的CD4+T细胞的数量也增加，其增多后衰老细胞就减少了。随后他们发现这些衰老细胞中，都含有HCMV（人巨细胞病毒），即细胞曾经被感染过，永久保存了病毒的痕迹（抗原），因此T细胞可以识别衰老细胞。细胞趋化因子CXCL9的作用就是去招募更多的T细胞，然后杀掉更多衰老细胞。因此若能够促进CXCL9表达，则抗老效率也会提高。资生堂利用发酵技术从山茶籽废料中提取出一种新型成分，能够促进表皮中CXCL9蛋白质的产生，招募CD4 T细胞，从而增强皮肤免疫细胞清除衰老细胞的能力^[10]。

 

图4. 蔓生百里香促进表皮产生IL-34 ，调节真皮中的 M1/M2

图5. POLA“镜像皮肤”技术

巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，广泛分布于皮肤真皮层，可藉吞噬作用消灭外来病原体，同时也会释放细胞因子，激活其它免疫细胞，调控炎症反应，在皮肤免疫中起着关键作用。巨噬细胞是善变的免疫细胞，能够根据所处微环境信号调整自身的功能，具有高度可塑性，这一功能调整过程被称为巨噬细胞极化。M1和M2是巨噬细胞的两种极化表型，其中促进炎症的巨噬细胞归类为 “M1 型巨噬细胞”，抑制发炎的巨噬细胞归类为 “M2 型巨噬细胞”。

基于动态平衡理论，资生堂的研究人员首次查明，由于皮肤内的巨噬细胞M1/M2平衡失调，会导致无法阻止慢性炎症、引发炎性衰老。研究人员发现年轻人皮肤中M2型巨噬细胞较多，老年人皮肤中M1型巨噬细胞较多。

两种巨噬细胞之间的平衡对于组织稳态非常重要。研究结果证明了光老化皮肤中 M1/M2 平衡与胶原蛋白稳态失调之间的关系，并表明巨噬细胞可能参与皮肤光老化。M2 巨噬细胞的数量与 I 型胶原蛋白的丰度呈正相关，而 M1/M2 比率与 V 型和 VI 型胶原蛋白的丰度呈负相关，后者是皮肤胶原蛋白组装所需的必需次要胶原蛋白；然而，与 III 型胶原蛋白没有相关性。此外，M2 巨噬细胞诱导胶原纤维组装所需蛋白质的表达，这表明 M1/M2 平衡不仅控制胶原基质的数量，还控制其质量。事实上，M1 巨噬细胞诱导了由 I、V 和 VI 型胶原蛋白组成的异常胶原纤维^[11,12]。

研究发现老化皮肤中表皮 IL-34 的减少可能会破坏真皮中的 M1/M2 平衡，并导致低度慢性炎症和炎症老化。应用方面，资生堂研究员发现蔓生百里香提取物可以促进表皮细胞产生 IL-34，表明着眼于平息皮肤的慢性炎症，促进细胞重返年轻的的全新抗衰老护理提案的可能性^[13]。

 

iPS细胞与个性化护肤

2012年，山中伸弥因“发现成熟细胞可以重新编程为多能细胞” 获得诺贝尔生理学或医学奖。目前iPS细胞诱导多能干细胞技术的应用研究仍是日本皮肤研究领域的热点。

再生医学方面，iPS细胞可用于培养皮肤组织，应用于烧伤、慢性伤口等严重皮肤损伤的治疗；在皮肤病研究与治疗中，其有助于深入理解疾病机制，并推动新型疗法的开发。iPS细胞还能用于新药物的安全性与有效性测试，提升药物研发效率。在个性化医疗领域，基于患者的iPS细胞可制定更精准的治疗方案，从而提高疗效并减少副作用。iPS细胞也是基础研究的重要工具，能够帮助科学家揭示皮肤发育和修复的核心生物学机制。

在化妆品行业中，KOSE是最早着手进行iPS细胞研究的企业，经过十年以上的研发积累，其研究人员掌握了表皮细胞、真皮纤维芽细胞的重编程成技术，使其恢复到胚胎干细胞状态，并且使用这些细胞模仿真人的皮肤完成了两种类型的皮肤建模。在抵御老化护肤品的应用方面，KOSE旗下黛珂品牌已将基于iPS细胞基础研究中所取得的突破性成果投入于“iP.Shot”产品的研发中，希望有针对性地改善肌肤皱纹。

POLA始终以提供“终极私人定制”化妆品为目标。由于每个人的皮肤不同，对内外源性刺激的反应及衰老的显现方式等也各不相同。POLA利用由尿液中的细胞制成iPS细胞，进而成功制作出了忠实再现每个人个性的皮肤组织^[14]。

综上所述，抗衰老是人类永恒的话题。日本化妆品行业在皮肤抗衰老研究领域建立的领先优势和日本社会老龄化进程有关。在衰老机制方面的皮肤科学的基础研究，不仅可以为相关产品的开发提供理论基础，也为以为消费者提供兼具安全性和功效性的医药部外品的监管制度提供有力的依据。本文介绍的皮肤下垂、皮肤免疫以及iPS细胞方面的研究成果，均可能成为今后皮肤抗衰老研发的重要方向，值得关注。

作者：甘智斌¹，杨建中^{1，2
      1}美研创新株式会社，²日中化妆品国际交流协会

 

参考文献：
[1] Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001.
[2] 日本香粧品学会誌　Vol. 47, No. 1, pp. 16–21 （2023）
[3] Skin Res Technol. 2023 Feb;29(2):e13287.
[4] Skin Res Technol. 2022 Mar;28(2):311-316.
[5] Skin Res Technol. 2022 Nov;28(6):872-876.
[6] Skin Res Technol. 2023 Mar;29(3)
[7] Skin Res Technol. 2023 Feb;29(2):e13287.
[8] Nature. 1993 May 13;363(6425):159-63
[9] Cell. 2023 Mar 30;186(7):1417-1431.e20. doi: 10.1016/j.cell.2023.02.033.
[10] https://corp.shiseido.com/jp/news/detail.html?n=00000000003899
[11] JID Innov. 2022 Feb 24;2(3):100112. doi: 10.1016/j.xjidi.2022.100112.
[12] JID Innov. 2023 Aug 12;3(6):100222. doi: 10.1016/j.xjidi.2023.100222.
[13] https://corp.shiseido.com/jp/newsimg/3505_d5y56_jp.pdf
[14] 20241010_IFSCC_mirrorskin.pdf

 

来源：荣格-《 国际个人护理品生产商情》

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