药物递送的下一个前沿 ——上鼻腔空间

口服制剂药物占医疗机构处方的75%，这很容易理解：相对便宜、易于制造、可开发出控释特性、无创伤、良好稳定性、相对易管理、对患者方便。

不过对于不少可能急性发作的疾病，口服给药可能导致吸收和起效缓慢。口服药物还可能导致一些副作用，比如全身药物水平高，与食物或其他口服药物相互作用，而产生的高变异性。

同时也要考虑到肠道的问题。某些疾病，包括中枢神经系统（CNS）疾病，如偏头痛和帕金森病，与高发的的恶心和呕吐有关，而且往往是缺少重视的胃肠道（GI）合并症，这可能进一步影响口服吸收。肠脑相互作用（ DGBI）的疾病现在往往被忽略，知之甚少。

静脉给药（IV）是治疗某些疾病的另一种选择，但这种给药途径也有局限性：需要合适的场所、设备和医护人员才能安全有效地给药，不适合躁动、不合作、有针头恐惧症的患者，也不适合居家给药。

这些情况表明，需要一种非注射、非口服的制剂作为治疗许多急性病的替代方法。

为什么是上鼻腔空间？

鼻腔给药可以更快速起效，避免在胃肠道降解和第一道首过肝代谢，与胃肠道相关的不良反应风险较低，可以在不进食的情况下（或由护理人员）给药，为患者提供信心，便于使用。

“鼻腔给药 ”对于复杂的人体来说，是一个宽泛的术语，药物在鼻腔内的沉积部位是一个有待重视的考虑因素，具有深远的影响。

市场上有许多通过批准的鼻腔药物产品，几乎所有的产品都使用鼻腔雾化器，将药物送入位于鼻腔前部附近的下鼻腔空间，即鼻孔后部。前庭被相对不透水的鳞状上皮覆盖，不适合药物吸收；虽然下鼻甲和中鼻甲被更透水的上皮覆盖，但它们也被高度活动的纤毛和不定量的粘液覆盖。

将药物输送到下鼻腔需要迅速吸收，否则重力会导致药物从鼻孔滴出或返回到喉咙。送入下鼻腔的药物也可能被困在粘液中，并被粘液纤毛清除/吞噬——这是人体的一种有效的保护机制，但对药物开发者来说却成为鼻腔中治疗药物递送的障碍。

然而，上鼻腔空间是一个未被充分利用的给药途径，这启发了Impel制药公司的联合创始人和首席技术与开发官John Hoekman博士的早期研究，带来了精准鼻腔给药技术（Precision Olfactory Delivery，POD）的发展。

上鼻腔空间的呼吸和嗅觉上皮区比下鼻腔空间的上皮细胞更容易渗透，而且上鼻腔空间的组织结构可能使其更适合药物吸收。

鼻腔上部空间内是嗅觉上皮，纤毛不能移动，因此粘膜纤毛清除速度要慢得多，丰富的血管使它比下鼻腔更具渗透性，更能够快速吸收药物进入体循环。

传统喷雾剂部署 “云” 状液滴（或干颗粒），只能将大约5%的活性药物输送到上鼻腔空间，在用药期间主动强制吸入后，情况仅有轻微改善。

Impel制药公司开发的POD技术，利用在上鼻腔空间发现的丰富的脉管系统，实现了一致和可预测的药物输送，并提高了生物利用率。

精准鼻腔给药技术

POD技术是一个手持式、手动驱动、以推进剂为动力的给药装置系列，专门用于向上鼻腔空间输送药物。

专有的喷嘴设计，可以使狭窄目标的药物卷流（plume）能够有效地通过鼻阀到达上鼻腔空间。
推进剂的两步作用将药物发射出去，然后将其推到上鼻腔空间的最远处。通过保持推进剂和药物（液体或粉末）的分离，直到递送完成，POD克服了药物在推进剂中配制时保持剂量均匀性和药物稳定性的制造挑战，这使得POD技术可以同时输送液体和干粉制剂。

与传统的鼻腔泵设备相比，POD技术能增加放射性标签示踪剂在上鼻腔空间的传递。在临床试验中，与传统的鼻腔泵相比，吸收的一致性和效率得到了提高。

POD技术具有提供快速和稳定的药物吸收的潜力，其已被证明适用于小分子药物，并有可能也适用于大分子药物。

经FDA批准的Impel产品Trudhesa（甲磺酸二氢麦角胺 [DHE]）而言，其提供的血浆水平与静脉给药30分钟后发现的血浆水平相似，Impel在研产品INP105实现了与肌肉注射相同活性药物相似的最大水平和暴露，且达到最大水平的速度更快。重要的是，这些一致的药物水平，带来更可靠的临床反应。

口服药物占用于治疗偏头痛的疗法的90%以上。然而，由于上述需要替代口服药物的几点原因，目前的《美国头痛协会指南》建议考虑采用可靠、耐受性好的非口服给药途径进行急性治疗。

Trudhesa于2021年9月获得FDA批准，是首个使用POD技术的药物-设备组合产品，也是首个成功将药物送入上鼻腔并为偏头痛患者实现治疗效果的产品。其避免了静脉给药时，出现的不理想的血浆DHE峰值浓度，同时在30分钟至48小时内产生类似的血浆水平。与使用相同配方，但不到四分之三剂量的液体DHE鼻腔喷雾相比，它还实现了最大DHE浓度增加四倍，血液中DHE总量增加三倍。 患者表示， Trudhesa在84%的病例中易于使用；患者调查表明，Trudhesa使患者更快地恢复正常活动，持续治疗偏头痛，比传统疗法见效更快，阻止偏头痛复发。

综合这些优势，可以克服传统鼻腔给药系统在急性治疗偏头痛和其他疾病方面的局限性。POD技术所带来的更大的持续给药能力，以及可靠的临床反应值得关注。

关于作者
John Hoekman博士是Impel制药公司的联合创始人和首席技术与开发官。在过去的14年里，他一直在研究针对中枢神经系统的治疗药物的鼻腔给药。他在华盛顿大学读研究生时共同创立了Impel NeuroPharma公司（现在的Impel Pharmaceuticals公司）。他是POD技术的主要发明者。Hoekman在过去的10年中一直致力于将Impel从一家专注于临床前设备的公司发展成为一家商业阶段的制药公司。他拥有明尼苏达大学的物理学学士学位和华盛顿大学的制药学博士学位。

来源：荣格-《国际医药商情》

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