原料药固定剂量组合的创新剂型（上）

多层片压制技术、药用高分子材料、热熔挤出工艺和3D打印技术的发明与创新剂型组合药物的研发密切相关。然而，在同一剂型中结合多种药物可能带来许多物理化学和药效学相互作用。为了克服活性物质不相容性，或在同一剂型中获得不同的药物释放特性，越来越多的固定剂量组合（fixed-dose combinations，FDC）的新型剂型被开发出来。我们在这篇文章中，梳理各种固定剂量组合药物创新制剂技术的应用，例如双层系统（bilayer system）、多层片（multilayer tablet）、活性薄膜涂层（active film coating）、热熔挤出（hot-melt extrusion）和3D打印，以及FDC配方中关键成分的特性，以及与组合药物研发相关的技术问题和挑战。

过去几十年来，制药行业一直在研究提高当前可用药物的潜力，包括增加其使用的安全性和有效性，或减少治疗的副作用。这方面的工作还旨在增加患者接受现代治疗的机会，并促进患者遵守医嘱。特别是，正在开发新的药物应用形式、给药途径以及更经济高效的生产技术。复杂药物制品，即包含两种或更多活性成分的制品的重要性正在增长。这些制品旨在增加患者对药物的耐受性、减少副作用、促进患者和医生的合作，并有时增加药物的有效性。一些研究表明，使用复合产品（活性物质的组合）可能比使用药物中的单个活性物质更有效。虽然这些改进看似是对现有药物的简单修改，但在保持药物属性的同时进行这些改变需要时间和相当的费用。患者从中受益，因为他们可以使用更安全、更易于应用和更「友好」的药物。

尽管固定剂量组合型（FDC）药物越来越流行，市场上的配方数量也在不断增加，但这种药物存在一些缺点，限制了它们的使用或引发了一些患者风险方面的争议。然而，与任何创新解决方案一样，应该认真权衡其优缺点，针对固定剂量组合型药物，它们的优点已经得到确认。随着市场上FDC配方数量的不断增加，这种解决方案在需要多药治疗的慢性疾病患者中的使用频率也在增加。

FDC硬胶囊剂
19世纪发明的两件式硬胶囊（two-piece hard capsule）至今仍是制药业中流行的剂型，也是适合固定剂量组合药物的剂型。1834年，法国首次颁发生产胶囊及其胶囊的专利，即硬明胶胶囊（hard gelatin capsules）。其生产技术是将热液态明胶凝固在冷黄铜棒上。这种胶囊很快在法国和其他国家流行开来。仅在1835年，法国就使用了3.5吨明胶。在制药业中，作为剂型的胶囊有两种主要类型：明胶胶囊和羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）胶囊。明胶胶囊通常使用动物来源制成，在所有生物介质中都能快速溶解，药物释放需要5-10分钟。HPMC是一种植物来源的胶囊，与明胶胶囊相比，具有更好的稳定性和柔韧性。HPMC的出现使得填充吸湿性成分成为可能，这在传统的明胶胶囊中是一个挑战。由于胶囊填充技术的进步，组合胶囊产品自然而然地发展起来。除了粉末填充外，现今配方科学家可以实现液体胶囊填充的组合，可以将球体和颗粒物混合在液体中，或者将装有液体的小胶囊放入装有液体的大胶囊中。许多成功的固定剂量组合产品都使用硬胶囊作为药物容器。以下介绍一些案例：

液体组合物的封装
Combodart/Jalyn是第一个设计用于治疗中度至重度良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）并降低BPH相关手术中急性尿潴留风险的FDC。该产品由α-还原酶抑制剂度他雄胺和α-阻断剂盐酸坦索罗辛组成。度他雄胺通过抑制二氢睾酮的产生来延缓良性前列腺增生的进展，二氢睾酮是刺激男性前列腺生长的激素，而坦索罗辛通过降低前列腺和膀胱颈的平滑肌张力来快速缓解症状。

心血管复方制剂
复方制剂（polypill）是一种结合多种活性药物成分的药片（即胶囊或片剂），或称「combopil」，通常被制造成FD），用于治疗或预防慢性疾病。复方制剂术语最早用于预防心血管疾病，但后来获得了更广泛的接受，包括在使用该词之前就存在的组合药物。

20世纪50年代出现的第一批治疗高血压的组合药物包括肼屈嗪（hydralazine）或利血平（reserpine）。20世纪60年代，含有甲基多巴和利尿剂、肼屈嗪和利尿剂组合的药物被推出。这些药物显示出很高的降压效果，在当时构成了对动脉高血压治疗的宝贵补充。然而，由于经常出现严重的副作用，这些药物被撤销了。

在过去的十年中，为了应对全球心血管疾病的上升，研究人员付出了巨大的努力来开发各种心血管多药。2001年，世界卫生组织和惠康基金会的专家讨论了非传染性疾病的干预措施，并指出服用一种药丸可以鼓励病人的依从性并严重降低药物成本。2002年，世界卫生组织的年度报告指出，增加心血管病联合治疗的机会，对公共卫生和成本效益有很大的潜在影响。选择纳入联合用药的药物是一个多步骤的过程。《Lancet》的一篇论文概述了四种成分的联合药片将使血管疾病患者的心血管风险降低约75%。有研究人员在2003年建议采用由六种不同化合物组成的药片，以最大限度地发挥潜在的效益。他们提出了一个统计模型，表明广泛使用这样的多效药可以将心脏病和中风的死亡率降低80%，而使用的药物由于多年来一起开具处方，其相互作用已经相对知名和了解 。

Fuster-NIC-Ferrer CV多联丸作为一种多层配方装在胶囊中，是利用Ferrer的专利技术开发的。Ferrer的科学家们于2007年开始研究该多效药，第一颗药丸于2014年上市。心血管多联丸由阿司匹林（100毫克）、雷米普利（2.5、5或10毫克）和阿托伐他汀（20毫克）组成的胶囊。研究表明，在已患心血管疾病的患者中使用多药片治疗可降低死亡率。该技术成功地避免了单个成分的物理化学不相容性，保留了它们的生物制药和药代动力学特性。

另一个例子是CV丸（Torrent Pharmaceuticals），有胶囊和片剂套装。胶囊含有一种他汀类药物（阿托伐他汀10毫克），一种ACE抑制剂（雷米普利5毫克）和一种抗血小板药物（肠溶阿司匹林75毫克）。该药片含有一种β-阻断剂（琥珀酸美托洛尔缓释剂50毫克）。

尽管在近15年前就引入了由心血管产品组合销售的多药片概念，但该领域的进展缓慢，只有一种产品在相对广泛的地理区域获得批准（Trinomia Ferrera）。一些心血管多药丸已经在欧洲、南美和印度的一些国家上市，FDA和EMA正在审查申请。

复方制剂在一种产品中结合了许多药物，因此是具有普适性的一种有价值的治疗工具，简化了医务人员的用药，减轻了患者的负担。老年患者可能每天需要几种药物来控制许多疾病，而且特别容易出现难以记住或遵守疗程的情况。一个特定药片中的多种药物可能针对一种潜在的疾病或一组相关的疾病，这扩大了特定药物组合可能适合的潜在患者的范围。

吸入剂组合
胶囊被认为是最适合FDC的剂型——惰性、多种尺寸可供选择。硬胶囊可用于吸入药物，将胶囊刺破，患者吸气以帮助粉末到达肺部。在基于胶囊的干粉吸入技术中，联合治疗比单一成分产生更好的效果。一个很好的例子是布地奈德／福莫特罗混合物。

FDC组合软胶囊
Unigel™是一种获得专利的固定剂量组合口服剂型，将片剂、颗粒剂、丸剂或胶囊装入一个大的软胶囊中。这种技术的优点是能够将具有不同释放特征或存在化学不相容问题的活性成分结合起来。此外，成分可以组合至少有一种处于液体或半固体状态。

双层片剂
1843年，19世纪的英国作家、画家和发明家William Brockedon为一种将碳酸钠和碳酸钾压缩成片剂和润喉糖的装置申请了专利。他将压缩片剂引入医药领域是药物生产史上影响最深远的成就之一。今天，片剂（tablet）是最常见和最广泛使用的药物剂量形式。粉末压缩技术的进一步发展导致了由几层组成的片剂。

双层片剂的历史相对较长，超过50年，其中一个早期的分层片剂的科学评价是由Stephenson发表的。

Gunsel等人在20世纪70年代设计了一种方法，通过在不停止机器的情况下取样来检查各个层的重量，确保机器检查的剂量正确。需要相当多的专业知识来进一步修改这种方法，以生产双层片剂，并确保生产的一致性，以满足监管要求。结论是用于每一层的配方本身应该是可压缩和可压实的，即应该显示出令人满意的体积缩小，并形成机械强度高、连贯的固体。根据这一假设，在压实过程中，各层之间的界面应该焊接起来，而在片剂弹出后，强大的粘附力应该将各层固定在一起。Karehill等人首次证实了这一观察结果，他们描述了用于形成第一片剂层的压实压力应保持在最低水平，以提供足够的表面粗糙度，使颗粒在层间嵌套和接合。由于表面粗糙度的增加，各层之间有更大的接触面积，从而增加了层间。有人提请注意需要开发一种可用于双层片剂的实验方法，以检测片剂弹出时不再可见但在储存和处理压片后才表现出来的分层趋势。

Dong Han Won等人根据设计质量（Quality by Design，QbD）概念开发了一种固定剂量的两层片剂，其中缓释层为高剂量的盐酸二甲双胍，速释层为低剂量的酒石酸evogliptin，该概念认为质量应该通过深思熟虑和充分设计，然后不断监测的技术过程「内置」到产品中。

Kumar Dinakaran等人开发了盐酸齐拉西酮NR 40 mg和盐酸苯海索SR 4 mg组合的缓释双层浮动片。该片剂使用HPMC K4M/HPMC K15M钠作为生物粘附聚合物，碳酸氢钠作为漂浮层来制备。

双层片剂剂型的优点包括：
● 单位剂型在所有口服剂型中具有最显著的剂量精确度能力；
● 最大限度地防止两层之间交叉污染；
● 两层之间视觉分隔清晰；
● 低压缩力，避免遮盖和分离两个单独的层；
● 与所有其他口服剂型相比，成本较低；
● 最容易和最便宜的包装和剥离；
● 更轻，更紧凑；
● 易于吞咽，没有丝毫的滞留倾向；
● 产品识别简单而迅速，采用压花和/或单字冲孔面时不需要额外的标签；
● 适用于大规模生产。

多层片剂
多层片剂（multilayer tablet）代表了开发具有不同功能的创新控释配方以实现高效给药的一个新时代。双层片剂可以是一个重要的选择，通过物理分离，避免活性药物成分（API）之间的化学不相容性，促进不同的药物释放曲线。许多药物物质之间是不相容的，但在多层片剂的情况下，配方师可以在不相容的基质之间插入一个惰性阻隔层，以防止相互作用。多层片适合于从一个药物形态中按时间顺序释放两种药物，也适合于获得持续的药物释放，例如，一层作为立即释放的加载剂量，而另一层逐渐释放维持剂量。在抗高血压、抗糖尿病、抗炎症或镇痛药物方面，使用双层片剂是一个完全创新的方面，在这些药物中经常使用联合疗法。目前，制药公司出于各种原因正在开发双层片剂，如提高疗效、延长专利或营销目的。

多层片的设计有多种原因：
● 分离不相容的活性药物成分（API）；
● 控制一种或两种不同活性药物成分的释放速度。
● 通过利用另一层的功能特性（如渗透特性），控制一种原料药从一层的释放；
● 利用带有一个或两个非活性层的间隔物来改变API层的总表面积，以获得膨胀的或可侵蚀的改性释放屏障；
● 有可能实施固定剂量组合药物（FDC），开发新的给药系统，从而延长医药产品的生命周期（专利延期）。

口服缓释剂型
长期以来，开发口服缓释剂型一直是制药业的目标，目的是为了方便给药、提高粘附性、改善药代动力学和减少给药频率。然而，在口服药剂中，所有商业化的胃驻留剂型，大部分在开发中，都仅限于胃内停留时间不超过一天。
20世纪80年代，Cargill等人首次在小猎犬身上证明了口服剂型的24小时稳定的胃内停留，并通过侵蚀控制释放。该设计使用了由可侵蚀聚合物组成的可分解四面体剂型。该四面体剂型在人类体内约12小时后从胃中排出。

浮动胶囊
当计划使用长效药物时，会出现一个特别的问题，药物物质的吸收受到胃肠道吸收部位的限制。为了保证在所需时间内的吸收，有必要使用一种技术，使药物物质在作用部位缓慢而均匀地释放。这是在胃或小肠上部发生吸收的地方。为此，配制了浮动胶囊，这是一个有吸引力的技术解决方案的例子。这一类包括非泡腾式漂浮系统；例如，流体力学平衡和非泡腾式片剂、泡腾式漂浮系统和筏式形成系统。

水力平衡系统（HBS）
这是一种浮选形式的药物，漂浮在胃内容物的表面，以延长药物的释放时间。开发水动力平衡系统的技术包括将药物与水胶体混合，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）K4M、K15M和K100M。低密度脂肪酸材料和氢化植物脂肪也被用来开发HBS。这些系统是基于在胃中停留数小时的能力，从而改善了难溶药物在高pH环境中的溶解度和生物利用率。这些系统也被用于向胃和近端小肠的局部给药。

Madopar® HBS是HBS胶囊的一个典型例子，含有左旋多巴和苄丝肼的组合，用于治疗帕金森综合症。左旋多巴是一种多巴胺前体。与多巴胺不同的是，其能穿过血脑屏障，在脱羧酶的参与下转化为多巴胺。左旋多巴与外周脱羧酶抑制剂苄丝肼结合使用，以防止过早脱羧。左旋多巴几乎完全从胃肠道吸收，主要从小肠的上部吸收。生物半衰期为1小时。生产的含有左旋多巴和苄丝肼的制剂，药物物质的释放速度明显减慢，确保其每日浓度均匀。由于慢速溶解的药物密度比食糜低，所以延长了胃内停留时间。因此，这种制剂可以漂浮在消化道的表面，只有在药物物质完全溶解后才会与消化物一起离开胃。该制剂中的HPMC被用作凝胶形成的聚合物，氢化植物油作为低密度脂肪赋形剂。

Madopar®的HBS系统的设计使阻断外周脱羧酶的苄丝肼释放得更快，所以有更大剂量的左旋多巴到达中枢神经系统（CNS）。Oth等人配制了一个由HPMC组成的双层浮动剂量单位，以实现米索前列醇在胃粘膜水平的局部给药。使用大的胶囊会增加胃部停留时间，因为阻碍了通过幽门的开口。另外还有多单元类型的浮动药丸，产生二氧化碳，由一个作为种子的缓释药丸组成，周围有双层。内层是除酒石酸外含有碳酸氢钠的泡腾层，外层是含有PVA、虫胶等的可膨胀膜层。

Wei等人开发了一种以西沙必利为活性成分的双层漂浮胃保留片。碳酸氢钠被添加到浮动层中。当浸入模拟胃液时，片剂漂浮在表面，药物逐渐释放。这种类型的双层片的体外药物释放是由含药层中适量的HPMC控制的。药物的缓慢释放取决于较高的HPMC含量。Rouge等人配制的迷你药片通过膨胀赋形剂或包括碳酸氢钠气体生成剂来实现浮力。通过在漂浮层中加入碳酸氢钠气体生成剂和湿法制粒，含有阿替洛尔的迷你片的位移得到了明显的改善。

筏式成型系统
筏式成型系统由泡腾性赋形剂和凝胶成型聚合物组成，以实现药物的浮动和持续释放。该系统是片剂或液体，由于温度升高或pH值的变化（如阳离子诱导的凝胶化），在与胃液接触时可以凝胶化。产生的厚凝胶在胃里保持数小时不动，导致浮力和控制药物释放的应用。浮筏可以作为食道和胃之间的阻隔物。这一特性使这些配方成为管理胃食管反流疾病的理想选择。浮筏系统可提供抗酸剂，如氢氧化铝、硅酮和碳酸钙。Gaviscon®是一种商业化的筏式制剂，有片剂和液体两种形式，适用于治疗消化不良和烧心。其成筏机制是海藻酸钠、碳酸氢钠和碳酸钙。Topalkan®是一种抗酸剂配方，含有铝和镁作为活性成分，而海藻酸是形成筏状的赋形剂。

可膨胀系统
可膨胀的给药系统被设计成在胃中增加其大小或改变其几何形状，以防止它通过幽门括约肌离开胃。Accordion Pill®是一种可扩展的胶囊，含有卡比多巴和左旋多巴作为活性成分，用于治疗帕金森病。展开机制通过折叠的多层聚合物薄膜的存在实现了胃部保留。亲水聚合物，如HPMC、PEO和Carbopol®，由于其吸水能力和通过膨胀增加体积的能力，通常被用于膨胀可扩展系统。

有几种不同的方法可以实现胃部保留的药物输送。这些方法包括漂浮、流体力学平衡、筏式形成或可膨胀系统，以及这些技术的组合方法。
（未完待续）

作者：Magdalena Janczura、Szymon Sip、Judyta Cielecka-Piontek
来源：Pharmaceutics. 2022 Apr; 14(4): 834.
综合编译：John Xie

来源：荣格-《国际医药商情》

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