细胞和治疗产品的化学制造和控制监管环境

细胞和基因疗法可以通过提供疾病的治愈方法，而不是长期治疗，极大地影响患者的生活。此外，这些产品中有许多是针对罕见疾病的，导致遵循快速审批途径的分子增多。这些因素正在推动行业的热情和动力，以更好地了解不断变化的细胞和基因疗法的监管准则，以便更快地将它们推向市场。然而，为了在不牺牲质量的前提下实现这些产品的商业化，需要行业和监管机构之间的合作和沟通。

病毒载体产品的独特属性

病毒载体是修改过的病毒，在基因和基因修改的细胞疗法中作为工具将遗传物质送入细胞，以治疗特定疾病。如果没有完整的病毒载体，货物就不能被运送到正确的组织中，然后交叉进入每个目标细胞。在20世纪80年代，腺相关病毒（AAV）的基因组被分离和克隆。20世纪90年代使用病毒载体的进展包括重组AAV的生产，以及对其可扩展性和纯化的进一步改进，这预示着在工程化的新型AAV外壳方面的重大发展，这将允许高效的基因转移。这方面的一个例子是使用AAV将血友病B的治疗方法直接静脉注射到肝脏。 

虽然细胞和基因疗法的制造与蛋白质/单克隆抗体（mAbs）的制造类似，但两者的主要区别是基于病毒载体制造的复杂性。例如，开发实验室必须为病毒载体封闭设计，并指定为生物安全2级（BSL-2），这为净化和管理BSL-2废物带来了安全和空间方面的挑战。使用病毒载体制造产品的设施还必须有一个使用单程空气的HVAC系统，该系统的设计重点是隔离和防止交叉污染。此外，病毒载体制造在很大程度上依赖于一次性使用技术，因为它允许在一个封闭的系统中使用多个生产平台，并有助于多产品设施的整体污染控制策略。正因为如此，确保一次性使用系统的无菌性对操作的成功和为患者提供安全治疗的目标至关重要。因此，必须有相应的程序来确保所使用的一次性设备是经过验证的无菌的，比如除了通过常规的供应商审计对制造商进行资格认证外，还要评估无菌验证包。

使用这些一次性使用技术并非没有挑战。许多一次性使用系统都来自单一的供应商，这使得部件的互换性很困难。挑战在于如何利用适当的可提取/可浸出研究确定系统与正在生产的生物制品的兼容性。在这些一次性使用系统的生产过程中保持一个封闭的系统是防止微生物进入的关键。事实上，美国FDA已经发布了检查意见（483），指责制造商没有认识到不兼容的部件导致其一次性使用系统的泄漏。因此，需要仔细考虑，防止在制造过程中或运输/处理过程中由于不正确的零件使用而导致的泄漏。

单一制造平台的优势包括（但不限于）简化临床前工作，可使用相同的制造工艺，并可治疗多种不同的疾病。在追求单一制造平台的同时，目前将细胞和基因治疗产品推向市场的挑战，由于开发罕见和超罕见疾病的治疗方法的动力，已经获得了进入市场的快速通道指定，因此变得更加复杂。

充满活力和快节奏的细胞和基因治疗领域的另一个独特特征是其质量管理系统（QMS），该系统是根据市场对可扩展性和速度的具体需求而定制的，同时也保持了稳健性。与传统的商业化途径相比，细胞和基因治疗领域的开发工作正在压缩，从第二阶段到第三阶段和过程验证。可扩展的质量管理系统的一个属性包括一个流畅的技术转让过程，它概述了实现验证的关键阶段和计划，而不是作为简单的方框检查工作而存在，它训练员工在可扩展的环境中工作。该系统在确保所有的风险和相关的缓解活动都得到良好的记录和批准的同时，有能力驾驭不同的审批途径，这对于产品的成功至关重要。

先进疗法的临床和监管环境不断增长

截至2019年底，有超过1000项再生医学/先进疗法的临床试验正在进行中，全球积极从事基因和细胞疗法及其他再生医学的公司筹集了近1000万美元。FDA的这种预期增长也与麻省理工学院的预测相关，即到2030年将有40至60种产品上市，超过50万名患者接受这些疗法的治疗。

FDA表现出愿意与那些希望更好地了解这些项目并达到所需里程碑的公司合作。例如，生物制品评价和研究中心已经开始了一个新的会议途径计划，称为CBER产品监管建议的初始目标参与（INTERACT），以便在IND前会议之前的早期产品开发期间让生物制品开发商参与进来。这并不否定IND前会议的必要性，但它确实允许公司获得有关其项目的早期指导，特别是当科学和技术正在迅速发展，并且需要将这些疗法迅速提供给患者时。

细胞和基因治疗的监管和CMC挑战

过去，CBER和药物评价和研究中心（CDER）一直公开表示，他们很难跟上医药创新的步伐，在保持质量和病人安全的同时，加快评估时间表，并确定如何进行风险-效益评估。在最近的会议上，CDER讨论了不完整的化学、制造和控制（CMC）包如何也会影响生物药申请提交后的审查，以及导致监管机构提出更多的问题和/或甚至潜在的时间线延长。

从行业的角度来看，由于开发速度加快，将CMC开发时间表（通常是加速的）与临床开发保持一致，管理时间、供应和可用性的限制，并提供完整的产品特征包，以了解关键的CQA，这一直是一个挑战。然而，尽管有这些挑战，监管机构和行业之间加强沟通只会有助于将这些神奇的疗法更快地推向市场，必须共同努力来实现这一目标。

作者：Monica M. Commerford博士，赛默飞世尔科技法规事务经理
编译：John Xie

来源：荣格-《国际医药商情》

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