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综述:关联牙周炎及其合并症 的局部和全身机制(节选)

来源:荣格-《国际个人护理品生产商情》 发布时间:2021-05-14 1443
食品饮料及个护个人护理品原料配料加工生产设备包装设备及材料其他 市场趋势
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本文节选牙周炎与5类身体疾病的关系,希望为临床和日常口腔护理提供新的治疗和护理思路。

摘要: 牙周炎是口腔黏膜的一种主要炎症性疾病,从流行病学角度分析,牙周炎与多种慢性疾病有关,包括心血管代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病以及癌症等。最新的干预性研究表明,治疗牙周炎能够改善其合并症的指标。近期的动物实验研究也确证了牙周炎及合并症之间存在潜在的因果关系,从而在生物学研究和临床观察上获得了相一致的结论,即牙周炎可引发或加重合并症。本篇综述重点讨论了牙周炎及其合并症之间的多层面“因果机制”。


牙周炎是一种慢性炎症性疾病,多项临床研究已在全身组织中检测到牙周细菌的基因组DNA,然而,有限证据显示它们确实是有可能以活细胞的形式存在于各种组织中13,14。虽然牙周细菌已经进化出了免疫破坏策略,使它们能够在牙周袋中茁壮成长3,但循环中的牙周病原体可能更容易被血液或全身组织中的吞噬细胞杀死。然而,即使活的牙周细菌在全身组织中的存在是短暂的,但它们的作用依然是重要的,例如,它们释放毒力因子,如毒性蛋白酶7,9,或它们能诱导炎症。


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因为牙周炎是慢性的,而且细菌血症的频率也高,所以它不仅发生在专业的牙科护理过程中(如清除致病性牙齿生物膜,拔牙),也发生在日常活动中(如刷牙或咀嚼)10。牙周细菌,如牙龈卟啉单胞菌,也可以在血液骨髓源性树突状细胞(mDCs)15中检测到(通过16S核糖体DNA测序)。清创术引起的菌血症提高了血液中mDCs的牙龈卟啉单胞菌含量和mDCs载体的数量,免疫组化显示,在牙周炎患者的粥样硬化斑块可与牙龈卟啉单胞菌共定位。由于牙龈卟啉单胞菌可以在体外的mDCs内存活,这种机制可能会将病原体可以传播到远处,如动脉粥样硬化瘤。牙周细菌的非血源性传播也有相关报道。被吞咽的牙周细菌可能通过口腔消化途径转移并异位定居在肠道中(图1);事实上,已经在IBD5,16,17患者的肠道中检测到牙周细菌。有趣的是,牙周细菌不一定要从牙周组织转移到远处的病变部位,如关节2,8。下面,我们将更详细地分析传播性牙周细菌的影响以及局部作用牙周细菌对远端组织的影响(表1)。


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内皮功能障碍。牙周关键病原体中的牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶对其在龈下牙齿部位定居、获取营养、破坏免疫力和破坏牙周组织的能力至关重要2,18。牙龈蛋白酶对口腔外牙龈卟啉单胞菌的毒力也很重要。在斑马鱼幼虫感染模型中,牙龈卟啉单胞菌通过增加血管通透性诱导水肿,这是由于血小板内皮细胞粘附分子(PECAM1)和血管内皮钙粘蛋白(VE-钙粘蛋白)的牙龈蛋白酶依赖性降解破坏了内皮屏障(图a)。一直以来,牙龈卟啉单胞菌感染的人内皮细胞(不是由缺乏牙龈蛋白酶缺陷突变引起)显示出细胞表面PECAM1和VE-钙粘蛋白表达减少,细胞-细胞连接被破坏9,内皮细胞通透性增加,这种情况被一种特定的牙龈蛋白酶抑制剂逆转9。


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血管损伤和内皮连接完整性受损可能触发血小板聚集、白细胞粘附和促炎细胞因子的诱导,从而可能促进动脉粥样硬化19(图a)尚不确定牙龈卟啉单胞菌诱导的血管损伤是否也发生在人类身上,并导致易感个体的动脉粥样硬化病变;值得一提的是,牙龈卟啉单胞菌是动脉粥样硬化患者的非病变血管组织中检测到的最丰富的细菌种类20。


阿尔兹海默病。几项流行病学研究表明,牙周炎和阿尔茨海默病之间存在某种联系21。最近的一项大型回顾性队列研究将临床牙周炎微生物标志物与阿尔茨海默病的发病率和死亡率联系起来22。发现牙周炎与阿尔茨海默病之间联系的一个合理机制可能是由于牙周炎病原体渗入到大脑,新发现的证据支持了这个假设,新的证据表明在阿尔茨海默病的大脑尸检标本中和可能被诊断为阿尔茨海默病人的脑脊液中都检测到牙龈卟啉菌,发现了牙龈卟啉菌的DNA。同时在阿尔茨海默病的大脑尸检中也检测到牙龈素,其含量的多少与阿尔茨海默病病理标志物tau蛋白负荷和泛素蛋白负荷相关7。体外试验中,牙龈素可以裂解tau蛋白7,这种活性可能促成阿尔茨海默患者体内tau蛋白磷酸化异常与不溶性tau蛋白形成的堆积23(图b)。


与这些临床和实验室观察相一致的是,经口腔感染牙龈卟啉单胞菌老年(11月龄)小鼠的大脑,显示出病原体浸润DNA的证据和淀粉样蛋白β1-42(淀粉样蛋白斑块的一种成分)的增加7,相反,当牙龈蛋白酶缺乏的牙龈卟啉单胞菌或者是一种野生型牙龈卟啉单胞菌和口腔牙龈蛋白酶抑制剂共同感染了小鼠,淀粉样蛋白β1-42并没有升高(相对于模拟感染的基线)。牙龈蛋白酶抑制也降低了牙龈假单胞菌负荷和神经炎症7,同时也防止了海马神经元的丢失。目前仍不确定牙龈卟啉单胞菌是如何进入大脑的,尽管其导致血管内皮通透性增加的能力9(图a)可能有助于其通过血脑屏障。


事实上,人类载脂蛋白基因与活化的C1q有很高的亲和力,C1q是经典补体级联的启动因子,由此产生的C1q-载脂蛋白E复合物(在淀粉样蛋白β斑块中检测到)能下调补体活性24。当抗牙周病原体活性免疫球蛋白(IgG)滴度处于基线水平22,与死亡率的相关性涉及到细菌群而不是单个细菌时,65岁或65岁以上的个人因患阿尔茨海默症而死亡的风险增加。除牙龈卟啉菌外,这类菌群还包括直肠弯曲杆菌和产黑色素普雷沃杆菌等22。因此,一个有趣的问题是,牙龈卟啉菌是否能与其他细菌合作,如果是的话,如何与其他细菌合作,研究这一问题可能有助于搞清楚阿尔茨海默病的病理学,正如它在牙周炎中所做的一样18。
值得注意的是,牙龈卟啉菌可能不是联系牙周炎和阿尔茨海默症之间的必然机制。在阿尔茨海默病小鼠模型中,在没有牙龈卟啉菌的情况下诱导实验性牙周炎(通过使用淋巴细胞间质性肺炎模型)增加了不溶性淀粉样蛋白-β的水平并影响神经炎症25,26,这两种情况都可通过抗炎治疗而减弱。尽管不能正式排除本地小鼠口腔细菌的直接参与(以类似于牙龈假单胞菌的方式),但这些发现增加了非互斥的可能性,即牙周炎也可能通过增加全身炎症导致阿尔茨海默病。


炎症性肠病。患炎症性肠病风险的增加与牙周炎有关27。克隆氏病自发性模型SAMP1/YitFc小鼠会发展为自然牙周炎28。最近的动物研究表明,牙周病原体可以通过影响肠道失调和屏障功能而导致肠道炎症4,5,6,12,这意味着这两种疾病之间存在双向关联。


单独或联合其他牙周病原菌(有核假单胞菌和中间假单胞菌)灌胃诱发的小鼠牙周炎6,12,改变了肠道微生物群,导致回肠上皮紧密连接蛋白表达减少,结肠促炎细胞因子表达增加12。由于牙龈卟啉菌仅在肠道中短暂检测到,未能在肠道中定植12,因此这项开创性研究的确切机制在很大程度上尚不确定。


在最近的一项使用淋巴细胞间质肺炎模型的研究中获得了先进的机械性理解,该模型导致了本土口腔病理菌的扩张4。口腔病原菌(主要由克雷伯氏菌属和肠杆菌属组成)的一个子集被证明可在小鼠肠道异位定植,通过炎症巨噬细胞(Ly6CloMHC-IIhiCD64hi)诱导非典型炎症体依赖性白介素1-β(IL-1β)分泌促进了结肠炎。口腔病原菌的肠道定植和结肠炎的促进需要预先存在的肠道炎症(由葡聚糖硫酸钠治疗诱导)或结肠炎易感宿主,特别是IL-10缺陷小鼠,用其模拟具有特定IL-10R多态性的炎症性肠病易感人群30。


如上所述,在没有预先存在的结肠炎病理的情况下,野生型小鼠的淋巴细胞间质肺炎不会导致口腔病原菌的肠道定植4。此外,除非用抗生素治疗5,否则野生型小鼠对肺炎克雷伯菌2H7的定植具有耐药性。这些发现表明,正常的肠道菌群可以防止口腔细菌的异位定植,除非它被局部炎症或抗生素破坏。同样,虽然人类每天吞咽1.5升唾液,其中约含有1012个口腔细菌12,29,但口腔微生物在健康人肠道中的定植能力通常较差;相反,在炎症性肠病、结肠癌、肝硬化等疾病患者的肠道微生物群中,口腔微生物却十分丰富11,16,17,29,30。事实上,大多数在小儿克罗恩病或溃疡性结肠炎中数量增加的优势物种通常是口腔内的常驻病原菌(如梭杆菌科和脉杆菌科),而不是典型的肠道生物16,17。重要的是,口腔细菌的丰度增加与疾病的严重程度相关,表明口腔细菌在炎症性肠病发病或进展中的潜在作用16,17。


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结直肠癌。结直肠癌(CRC)患者的肠道微生物群表现出物种丰富和数量繁多(与健康对照组相比),这部分归因于来自口腔的细菌的异位定植和扩张(例如,有核梭状芽胞杆菌、微小芽孢杆菌、胃消化链球菌、摩尔梭菌和不解糖卟啉单胞菌)30-33。核梭状芽胞杆菌参与人类结直肠癌的证据尤其有力,核梭状芽胞杆菌是一种口腔细菌,在人类和实验性小鼠模型中也与妊娠并发症有关,它可以通过血源途径到达胎儿胎盘腔34(如图1)。具体来说,在ApcMin/+小鼠模型中32,核梭状芽胞杆菌能促进人结直肠癌细胞的生长和迁移35,增强其对化疗的耐受性36,并促进肠道肿瘤的发生37。


局部作用的牙周细菌的深远影响。在类风湿关节炎患者中,牙周炎与类风湿关节炎疾病活性相关,局部牙周炎治疗可降低关节炎的严重程度38,39,虽然牙周炎相关的全身炎症可能有助于这种联系,两种牙周病原体可能独立地促进牙周炎类风湿性关节炎的联系40,42。牙龈卟啉单胞菌和放线聚集杆菌可能会促进抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPAs)的产生,这种抗体见于类风湿关节炎患者2,8,43,44(图C)。


除节选部分外,综述全文还对牙周炎与全身炎症的关系、对免疫代谢的改变、对骨髓的改变做了详尽的梳理,指出未来的转化研究重点应放在理解牙周炎与合并症之间的机制上。



来源:荣格-《国际个人护理品生产商情》


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