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药品和医疗器械的消毒剂效力验证

来源:药明康德医疗器械测试中心 发布时间:2021-05-18 1379
医疗与医药医疗设备测试、计量、检验和校准设备及用品医药其他
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消毒剂验证通常包括:洁净区消毒剂消毒效果验证、物料进入洁净区,或由低级别到高级别的消毒/灭菌方式的验证、消毒有效期验证等。消毒剂验证的相关法规要求、验证的要点与再验证的时机很重要。

摘要:消毒剂验证通常包括:洁净区消毒剂消毒效果验证、物料进入洁净区,或由低级别到高级别的消毒/灭菌方式的验证、消毒有效期验证等。消毒剂验证的相关法规要求、验证的要点与再验证的时机很重要。


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1、前言 Introduction

在药品、医疗器械生产中,微生物可通过原辅料、制药用水、包装材料、生产环境、生产设备及操作人员等不同途径污染产品,从而对患者造成危害。所以在生产过程中,通常会制定消毒程序以控制终产品中微生物的含量。消毒剂和消毒程序的适用性、有效性和局限性应经过验证,这既是各国法规的要求,也是产品风险控制的重要环节。消毒剂验证通常包括:洁净区消毒剂消毒效果验证、物料进入洁净区,或由低级别到高级别的消毒/灭菌方式的验证、消毒有效期验证等。本文主要综述消毒剂验证的相关法规要求、验证的要点与再验证的时机。


2、消毒剂效力验证

2.1 法规要求

2.1.1 中国

2.1.1.1 2010版 药品GMP指南 无菌药品 13.3 清洁消毒效果

消毒剂使用企业可用从自己环境中分离的微生物来测定消毒剂对这些微生物的杀灭效果。


2.1.1.2 医疗器械生产质量管理规范 无菌医疗器械/植入性医疗器械/体外诊断试剂现场检查指导原则

应当对所选择的消毒方法、选用的消毒剂进行效果评价或验证。


2.1.1.3 2020版《中国药典》四部 通则9205微生物控制

所采用的化学消毒剂应经过验证或有证据表明其消毒效果。


2.1.2 美国

2.1.2.1 FDA Guidance for Industry < Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice >

The suitability, efficacy, and limitations of disinfecting agents and procedures should be assessed. The effectiveness of these disinfectants and procedures should be measured by their ability to ensure that potential contaminants are adequately removed from surfaces. 

Routinely used disinfectants should be effective against the normal microbial vegetative flora recovered from the facility. 

应该评估消毒剂和消毒程序的适用性,效力和局限性。这些消毒剂和消毒程序的有效性应通过其是否能确保从表面上充分去除潜在污染物的能力来衡量。日常使用的消毒剂应能有效杀灭对设施环境中的微生物群落。


2.1.2.2 USP<1072> Disinfectants and Antiseptics

To demonstrate the efficacy of a disinfectant within a pharmaceutical manufacturing environment, it may be deemed necessary to conduct the following tests: (1) use-dilution tests (screening disinfectants for their efficacy at various concentrations and contact times against a wide range of standard test organisms and environmental isolates); (2) surface challenge tests (using standard test microorganisms and microorganisms that are typical environmental isolates, applying disinfectants to surfaces at the selected use concentration with a specified contact time, and determining the log reduction of the challenge microorganisms); and (3) a statistical comparison of the frequency of isolation and numbers of microorganisms isolated prior to and after the implementation of a new disinfectant. This is considered necessary because critical process steps like disinfection of aseptic processing areas, as required by GMP regulations, need to be validated, and the EPA registration requirements do not address how disinfectants are used in the pharmaceutical, biotechnological, and medical device industries. The selection of suitable disinfectants and the verification of their effectiveness in surface challenge testing is critical in the development of a cleaning and sanitization program.

为说明制药生产环境中消毒剂的效力,应进行以下测试:(1)悬液法(测试消毒剂在不同浓度和不同接触时间下对多种标准试验微生物和环境分离物的消毒效果);(2)载体法(使用标准试验微生物和典型环境分离物微生物,按选定的使用浓度和规定的接触时间对供试表面使用消毒剂,并确定供试微生物的对数降低值);(3)对新消毒剂使用前后的环境分离株的分离频率和数量进行统计比较。按照GMP法规的要求,因为关键的工艺过程,如无菌加工区域的消毒过程,需要验证,而消毒剂在EPA注册时,并不会要求消毒剂生产商说明消毒剂是如何在制药、生物技术和医疗器械行业中使用的。选择合适的消毒剂并验证其在表面挑战测试中的有效性是制定清洁方案的关键。


2.1.3 欧盟

2.1.3.1 EU GMP Guideline Annex 1 : Manufacture of Sterile Products Draft

The disinfection process should be validated. Validation studies should demonstrate the suitability and effectiveness of disinfectants in the specific manner in which they are used and should support the in-use expiry periods of prepared solutions.

消毒过程应经过验证,验证试验应证明消毒剂在其使用效期内的使用方法是有效且适用。


2.1.4 PIC/S

2.1.4.1 PI 012-3 Recommendation on Sterility Testing

Prior to implementation, all cleaning, sanitising and disinfecting procedures should be validated from a microbiological perspective with respect to minimum disinfectant contact times and efficacy.

在使用前,所有的清洁、除菌和消毒程序应使用微生物方法进行验证,验证应包括最低消毒接触时间和消毒效力。


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2.2 验证要点

尽管目前国际上并没有一个统一的法规指导洁净室的消毒剂效力验证,且不同国家对消毒剂验证有不同的考察重点,但一个良好的消毒剂验证方案至少应考虑以下要素。


2.2.1 测试微生物

针对测试微生物,法规的观点是明确且一致的:消毒剂验证研究必须包括工艺环境中的分离株。因为这些微生物最有可能给产品带来污染风险,需要通过验证来证明企业的微生物控制程序可以有效地控制它们。虽然没有必要使用环境中所有的分离株进行消毒剂验证,但必须充分论证验证所用的菌株的充分性和合理性。


2.2.2 接触时间

我们在FDA483警告信中发现如下不符合项:“在无菌工艺区(无菌核心区)用于表面杀菌的各种消毒剂的验证……未能按照其应当使用的方式评估消毒剂,包括……消毒剂接触时间”。一般来说,接触时间来自消毒剂产品说明书或验证试验,但消毒剂说明书上的接触时间并不能说明在实际使用环境中能否达到预期的消毒效果。生产企业应根据消毒剂的实际使用情况来验证接触时间,并将验证过的接触时间写入消毒程序中。


2.2.3 消毒表面

药械生产企业中通常有多种多样的表面,如不锈钢、环氧地坪、玻璃、PVC、PE塑料袋、特卫强、乳胶(手套)等。由于不同表面的材质和结构不同,消毒剂在不同表面的消毒效果也有所不同。USP 1072中要求,应分别验证每种消毒剂在每种材料表面的消毒效力。而在PDA TR 72中要求,应基于材质表面的关键程度和对终产品的风险来选择需要验证的材质表面。


2.2.4 消毒剂配制

市面上常见的消毒产品有即用型和浓缩液两种,如果选择使用浓缩液型的消毒产品,通常在使用前需要进行稀释。精确的配制对消毒剂的效力至关重要。在进行消毒剂验证时,应根据实际使用情况制备消毒剂。虽然在消毒技术规范、AOAC、EN等标准中提到要使用硬水稀释消毒剂,但如果在使用环境中是使用纯化水配制消毒剂,那验证时使用硬水是不太合适的。


2.2.5 中和鉴定

对于消毒剂验证试验而言,作用到规定的接触时间后,需要及时中止杀菌过程,以确定在规定的时间条件下消毒剂的杀菌效果,否则会导致消毒剂杀菌效果的高估。通常可以通过使用中和剂或过滤中和等方法来终止杀菌过程。中和鉴定试验的目的在于确认所用的中和方法不会影响供试微生物的生长,同时能有效去除消毒剂的抗菌效果。


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3、消毒剂的再验证

一般当下列条件发生变化时,需要进行再验证:

 消毒剂配方或供应商变化时;

 环境中的微生物数量或种类发生重大改变时;

 洁净室表面发生改变时;

 消毒剂配制过程或使用方法发生改变时。



关于药明康德医疗器械测试中心

药明康德的医疗器械测试业务,拥有30年的医疗器械测试经验,具备各种先进的仪器设备,所有服务流程均遵从且满足全球监管法规准则的CMA、CNAS ISO/IEC 17025 ,US FDA GLP、OECD GLP、GMP、和 相关ISO 标准的要求,拥有在国际上从事相关行业经验的专业管理人员,训练有素的专业员工及资深专家, 保证能够从最初的产品研发概念到最终产品商业化走向市场,全程为企业保驾护航。


药明康德医疗器械测试业务提供五大方面业务:1材料化学表征测试,2生物相容性测试,3大动物实验,4微生物学测试,5产品注册申报。提供从研发到市场化的一站式医疗器械测试的同时,药明康德帮助客户搭建国际交流通路,帮助国际医疗器械产品进入中国,并且加速和赋能中国企业出海,共促全球健康产业发展。

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