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保湿剂的新时代

来源:荣格-《国际个人护理品生产商情》     发布时间:2021-07-02
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背景:传统的保湿剂是通过补充细胞间脂质层和天然保湿因子,并在皮肤表面形成水脂膜,来减少经皮水分流失,并改善水合作用。但是,由于我们发现了特应性皮炎患者的表皮脂质失衡,因此,我们开始在保湿剂中使用生物活性成分来改善皮肤的屏障修复功能。

方法:本综述旨在探索保湿剂在针对皮肤屏障的各种成分、抑制免疫反应和恢复微生物平衡方面的现代用法。我们对参考文献进行了平衡而全面的叙述性评论。所参考的研究是通过搜索电子数据库MEDLINE和PubMed来确定的,其重点是关于保湿剂(包括内源性大麻素、生物活性脂质、抗炎剂、抗氧化剂和微生物组调节剂)的研究和试验。但是,这些研究文献仅包括以英文发表的文章。

结果:上述保湿剂成分通过上调脂质合成、减少瘙痒信号的神经感觉传递、逆转氧化应激、降低炎症细胞活性和细胞因子释放以及调节皮肤微生物群,来发挥额外的生物学作用并进而改善皮肤功能。从最原始的保湿剂变为具有生物活性成分、抗炎剂和微生物组调节作用的保湿剂,这为屏障缺陷性皮肤病患者提供了一个新的治疗选择。

结论:将受损的皮肤屏障作为预防和治疗的目标,并组合利用上述药物,从不同角度去解决屏障功能障碍,仍然是临床皮肤病学前景较好的一个领域。

关键词:特应性皮炎、屏障、保湿剂


1 | 介绍
作为外部环境和免疫系统之间接触的第一层,皮肤不断被暴露在外源性或内源性有毒物质和免疫原下。从解剖学来看,皮肤屏障包括主要由结构和功能蛋白质、脂质和成熟角质形成细胞组成的且具有构成角质层 (SC) 的最顶层角化角质形成细胞的表皮。表皮下面是真皮,主要由胶原蛋白、弹性蛋白纤维、成纤维细胞和神经末梢组成。


从功能上来看,皮肤屏障由四种元素组成—微生物组、化学物质、物理物质和免疫组织—每个元素相互依赖,以保持屏障整体的完整性。皮肤屏障任何功能水平的损伤都会增加外部抗原和病原体穿过皮肤并引发炎症的可能性,从而导致炎症性皮肤病,例如特应性皮炎 (AD)。因此,在病症恶化前对功能失调的皮肤屏障进行有针对性的屏障修复是必不可少的。


皮肤屏障破坏是通过各种机制引起的,包括化学刺激物、细菌毒素(包括金黄色葡萄球菌)、湿度、抓挠和炎症。在一系列皮肤病中可以看到,导致皮肤屏障破坏的因素中有遗传因素。编码皮肤屏障结构成分的关键基因的突变经常会导致炎症性的皮肤病。
FLG基因中的功能丧失突变会损害角质层的结构并可能导致寻常型鱼鳞病;它们也是特异性皮炎发展的一个风险因素。患有特异性皮炎和FLG无效突变的患者表现出更早出现且更持久的皮肤屏障破坏,以及疱疹湿疹的发病率增加。


上述机制破坏了皮肤屏障,增加了皮肤对过敏原的渗透,并引发炎症,这反过来又会再一次破坏屏障。这种屏障破坏和炎症的循环在有关特异性皮炎的文献中有详细记载。
美国皮肤病学会建议进行日常保湿,以保持健康的皮肤并防止所有个体(无论先前是否患有皮肤病)的皮肤病恶化。使用保湿霜可保持适当的皮肤屏障功能 (SBF),对抗干燥症,并且是日常皮肤护理的基础。


然而,在表皮屏障发生改变和经皮水分流失 (TEWL) 增加的皮肤病中,保湿剂甚至更为重要。由于过去十年的研究已经确定了保湿剂对患有特异性皮炎、干燥症和鱼鳞病患者表皮的脂质失衡和生态失调的作用有所提升。本综述旨在探索现代保湿剂在针对皮肤屏障的各种成分、抑制免疫反应和恢复微生物平衡方面的循证使用。

2 | 方法
在国家医学图书馆的PubMed和 MEDLINE 数据库中进行搜索,搜索词包括“保湿剂”、“皮肤屏障”、“屏障修复”、“微生物组”、“内源性大麻素”、“生物活性脂质”和“抗氧化酶” ”。
仅包括2000年至2020年发表的英语文章,这些文章评估了保湿剂中针对皮肤屏障的活性成分的使用。非人体试验和非英文文章被排除在外。优先考虑高质量、同行查阅率高的文章,有关随机、安慰剂对照试验的论文基本上排除在外。

3 | 概述
3.1 | 形式与功能
如今,保湿剂在全球的市场规模已达20亿美元,现有各种配方和非处方保湿剂可供选择。传统保湿剂主要由3种成分组成:保湿剂、封闭剂和润肤剂。每个成分作用于皮肤屏障的不同方面,以改善皮肤完整性和外观。保湿剂将表皮和真皮中的水分吸引到角质层,闭塞物在角质层上形成物理屏障以防止经皮水分流失,润肤剂更深入地渗透到角质层中,填充脱落的角质细胞之间的间隙以软化皮肤。
保湿剂的作用是补充细胞间脂质层和天然保湿因子,并在皮肤表面形成水脂膜,以降低经皮水分流失并改善水合作用。随着时间的推移,保湿剂已经发展成为传递活性成分的载体,以加强表皮皮肤屏障并改善皮肤的整体功能。


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 最近开发的保湿剂含有大麻素、生物活性脂质、微生物组调节剂和抗氧化酶条件等成分(表1)。这些保湿剂具有传统保湿剂的所有功能,并且在此之上可以发挥额外的生物效应来改善皮肤功能,例如上调脂质合成、减少瘙痒信号的神经感觉传递、持续氧化应激、减少炎症细胞活性和细胞因子释放,并调节皮肤微生物群。
皮肤屏障的每个功能成分都是保湿剂的潜在目标,最近的目标重点是微生物层的恢复。口服微生物组调节剂(包括益生元和益生菌在内)在抑制Th2和Th17介导的免疫反应和改善皮肤屏障功能方面具有一定的功效。
抗炎剂对屏障修复的作用也在保湿剂成分的考虑之中。通常在保湿剂中掺入的抗炎剂可阻断环氧合酶活性,并下调细胞因子和促炎性前列腺素,来提供额外的屏障修复,并对干燥、受刺激的皮肤发挥舒缓作用。

3.2 | 生物活性剂
皮肤大麻素信号与皮肤稳态的维持以及屏障的形成与再生密切相关,其失调会导致许多慢性皮肤病,其中包括特异性皮炎。功能性成分,包括内源性大麻素 (EC) 和生物活性脂质,越来越多地被用于商业保湿剂中来恢复皮肤稳态。


内源性大麻素生物活性脂质保湿剂可减轻湿疹和瘙痒性皮肤病患者的瘙痒和炎症,并且是一种可以节省类固醇的替代品。在一项全球研究中,在患有轻到中度特异性皮炎的儿童和成人皮肤上使用含有N-棕榈酰乙醇胺(PEA)乳膏,可以使其每周使用外用皮质类固醇(TCS)的频率减少62%,其中有56%的受试者能够完全停止使用外用皮质类固醇。这些结果表明含有内源性大麻素的保湿剂有望具有 节省外用皮质类固醇的效果。
EC生物活性化合物还通过阻止皮肤C纤维中的神经元信号传递和随后的神经肽释放来减少组胺诱导的瘙痒。此外,大麻素受体激活选择性地减少促炎Th1细胞因子的释放并促进Th2和可能的T调节细胞因子的表达,包括抗炎IL-10和TGF-β。


一项研究发现,含有棕榈酰乙醇胺的乳膏可以缓解64%患有瘙痒性疾病患者的瘙痒。然而,第二项更大规模的研究发现,与润肤剂相比,含有棕榈酰乙醇胺的乳液在缓解瘙痒方面并没有显着优势。一项对照研究比较了使用中效外用皮质类固醇与含棕榈酰乙醇胺的非甾体乳膏联合治疗特异性皮炎与使用相同的外用皮质类固醇结合保湿霜治疗特异性皮炎。


虽然两组均在6周内完全清除,但停止治疗后的平均复发时间在使用含棕榈酰乙醇胺的非甾体乳膏治疗的一组延长。需要进一步评估内源性大麻素的大型载体对照研究,以更好地评估不含有同浓度的内源性大麻素生物活性制剂以及与其他抗炎剂组合的有效性和安全性。


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3.3 | 屏障修复
由于神经酰胺能够恢复脂质基质结构和皮肤整体的屏障功能,它被越来越多地加入保湿剂中。与通常被认为会形成更表面封闭屏障的润肤剂(例如凡士林)相比,以神经酰胺为主要成分的保湿剂被认为会渗透角质层,在那里,它们经过合成、加工并最终分泌回角质层,并成为皮肤屏障的一部分脂质基质。
Sugarman等人的一项试点研究表明,以神经酰胺为主要成分的三脂屏障修复霜在特异性皮炎中具有与中等效力的局部皮质类固醇相似的功效。Sugarman等人又进行了一项随机对照试验,比较了屏障修复制剂与丙酸氟替卡松乳膏在特异性皮炎患者中的疗效,氟替卡松治疗组在两周后显示出更为明显的改善。


然而,在使用了4周后,两种乳膏的效果却没有显着差异,因此作者得出结论,神经酰胺占主导地位的三脂屏障修复制剂对于某些特异性皮炎患者可能是一种有效的独立治疗或辅助治疗方法。随后,Kircik等人的一项研究对相同的屏障修复霜进行了为期三周的评估,将其作为单一疗法或与另一种特异性皮炎疗法结合治疗。
在研究结束时,大约50%的受试者的调查员整体评估(IGA)分数为零或几乎为零。与 Sugarman的研究结果类似,该研究得出的结论是,无论是否有额外的局部治疗,这种配方对轻度至中度的特异性皮炎患者都显示出良好的临床疗效,并得到了较高的患者满意度。


Miller等人比较了轻度至中度特异性皮炎儿童的非处方保湿剂与处方隔离霜的临床和成本效益。三种干预措施包括含甘草次酸的屏障修复霜、以神经酰胺为主的屏障修复霜和非处方石油基保湿霜。虽然该研究显示,三组的功效之间在时间上没有显著差异,但发现石油保湿剂的成本是其他两种药物的四十七倍,这表明处方屏障修复疗法对于特异性皮炎和用石油保湿差不多有效,但是实际成本却要低得多。
除了有助于屏障修复,还发现石油可以上调抗菌肽并诱导屏障分化标志物丝聚蛋白和兜甲蛋白的表达,并增加角质层厚度,使其成为特异性皮炎等屏障缺陷条件下的有益部分。


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3.4 | 抗氧化剂
当身体遭受紫外线辐射、污染物、压力和炎症时,会在皮肤中产生活性氧 (ROS)。尽管活性氧是细胞过程中的正常副产品,并且对细胞信号传导至关重要,但过量的活性氧会损坏DNA、RNA、蛋白质甚至脂质双层,从而导致光老化和光致癌作用。
抗氧化酶,特别是超氧化物歧化酶 (SOD) 和过氧化氢酶,是皮肤防御机制中的积极参与者,可通过减少活性氧来防止氧化损伤,因此在氧化修复不足的皮肤状况(例如特异性皮炎、银屑病和痤疮)下具有广阔的应用前景。


在一项研究中,与媒介物相比,外用超氧化物歧化酶预处理可减少10名在经过UVB辐射后的健康志愿者皮肤由UVB 引起的损伤,且没有治疗相关的不良反应。然而,仍需要更大规模的研究来进一步阐明局部抗氧化酶治疗炎症性皮肤病的机制和功效。

3.5 | 抗炎剂
烟酰胺是一种具有强效抗炎特性的维生素B3,也越来越多地用于外用。烟酰胺通过抑制聚ADP核糖聚合酶-1 (PARP-1) 来调节炎症细胞因子,从而抑制转录因子NF-κB(活化B细胞的核因子kappa-轻链增强子)和激活蛋白1的激活 (AP-1)。


烟酰胺还上调丝氨酸棕榈酰转移酶,这是鞘脂形成的限速酶,可以刺激神经酰胺的产生以改善整体表皮屏障功能。研究表明,与未治疗或对照治疗部位相比,健康患者每天两次外用烟酰胺可减少炎症、降低经皮水分流失,并增加细胞内脂质水平和角质层厚度。
此外,对健康患者角质层完整性的比较研究表明,与传统保湿剂相比,含有烟酰胺的保湿剂可改善角质层屏障。

3.6 | 微生物组调控
皮肤微生物组成的改变通常与炎症性皮肤病有关。Kong 等人的一项研究发现与对照组相比,特异性皮炎患者疾病活动部位的微生物群落有显著差异;此外,微生物多样性取决于特异性皮炎发作期间的治疗,即使是间歇性治疗也比不治疗与要产生更大的细菌多样性。这些与治疗相关的细菌多样性变化表明,治疗本身可以使皮肤细菌多样化。


 目前的表面微生物修复方法有四种一般形式:益生元、益生菌、合生元和益生素。益生菌是有活力的共生微生物,而益生元促进共生细菌的生长且不能被人类消化。合生元是指益生菌和益生元的组合,为生物体及其生长提供基质。后生元和合生元都是不可靠自身存活的。益生元是细菌的化学副产品,由活细菌分泌或在细菌裂解后释放。相反,共生元是完整但失活的益生菌细胞。这些微生物组调节剂被认为会增加特异性皮炎中的调节性T细胞数量,随后可能会抑制Th2和Th17介导的免疫反应。


口服微生物组调节剂已经证明可以改善特异性皮炎的症状,减少皱纹的生成,改善皮肤屏障功能和减少寻常痤疮的炎症,但现在每天两次外用益生菌也被认为可以改善健康和特异性皮炎患者的皮肤屏障。在两项随机对照试验中,与载体相比,使用短乳杆菌或含有保湿剂的清酒乳杆菌可降低经皮水分流失、干燥症和瘙痒症。


此外,使用含有嗜热链球菌的乳膏会导致神经酰胺水平升高并改善红斑和鳞屑的状况。使用长双歧杆菌裂解液乳膏和玫瑰单胞菌粘膜溶液的其他研究得出了类似的结论,报告称,根据特应性皮炎评分 (SCORAD) 指数来衡量,皮肤的敏感性降低,疾病严重程度也降低,一些患者甚至报告在 10 周时减少使用 TCS。随着对微生物组、皮肤屏障和免疫防御之间相互作用的研究继续进行,我们将微生物组调节剂作为治疗炎症性皮肤病新的可能。

4 | 结论
本综述旨在概述当前保湿领域的新兴趋势,并强调该领域未来的研究方向。从皮肤补水到屏障修复,保湿剂在日常使用中具有多种用途。随着对皮肤屏障的研究发现越来越多,医生们越来越多地研究和开发保湿剂,使其在皮肤稳态中发挥新的作用。从传统保湿剂转向具有生物活性成分、抗炎剂和微生物组调节作用的保湿剂,为屏障缺陷性皮肤病患者提供了可能的治疗选择。将受损的皮肤屏障作为预防和治疗的目标,并组合利用上述药物,从不同角度去解决屏障功能障碍,仍然是临床皮肤病学前景较好的一个领域。



来源:荣格-《国际个人护理品生产商情》


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